TESTOSTERONE
Farmacocinetica

Il testosterone è assorbito dal tratto gastrointestinale, dalla cute e dalla mucosa orale.

Il testosterone assorbito nel tratto gastrointestinale subisce effetto di primo passaggio epatico dove subisce degradazione metabolica e inattivazione. I principali metaboliti inattivi sono rappresentati da androsterone e etiocolanone; circa solo 1/6 dell’ormone rimane in forma attiva.

La formulazione con eccipienti idonei ha permesso di aggirare il passaggio epatico tramite un assorbimento per via linfatica (testosterone undecanoato in acido oleico). Il testosterone undecanoato in acido oleico è caratterizzato da elevata variabilità anche per lo stesso paziente (il suo assorbimento risente del contenuto in grassi della dieta), per cui, in genere, sono somministrate dosi maggiori rispetto a quelle riportate sulle schede prodotto. Inoltre presenta un’emivita abbastanza breve che richiede diverse somministrazioni giornaliere, quando somministrato per via orale.

Nella parete intestinale, il testosterone undecanoato viene parzialmente convertito in metaboliti polari, assorbiti dal sistema portale, e in 5-alfa-diidrotestosterone undecanoato che, insieme al farmaco tal quale, passa nei chilomicroni nel sistema linfatico. Il testosterone undecanoato innalza il rapporto testosterone/deidrotestosterone in misura superiore alle altre formulazioni dell’ormone.

Tempo di picco plasmatico (somministrazione orale di testosterone undecanoato): 2,5-5 ore.

Dopo somministrazione transbuccale, i livelli di testosterone che si ottengono sono relativamente stabili. Importante è l’integratità della mucosa gengivale (circa il 16% dei pazienti riporta irritazione nella sede di applicazione delle tavolette).

In caso di somministrazione transdermica tramite cerotto, l’assorbimento del testosterone avviene per permeazione attraverso lo strato corneo (diffusione passiva). Il sistema transdermico rilascia una quantità di farmaco corrispondente ad una dose di 300 mcg nelle 24 ore.

Tempo di picco plasmatico (cerotto): 24-36 ore. La variabilità interindividuale è elevata.

Dopo la rimozione del cerotto, la concentrazione di testosterone ritorna ai valori basali entro 12 ore. Non sono stati osservati fenomeni di accumulo in caso di trattamenti della durata di 1 anno. Con l’applicazione di due cerotti a settimana, lo steady state è raggiunto con il secondo cerotto.

In caso di somministrazione topica, tramite gel contenente testosterone da applicare sulla cute integra, i livelli di ormone che si ottengono seguono un profilo circadiano simile a quello fisiologico (dose di 50-100 mg applicati al mattino) in circa il 65% dei pazienti trattati (Wang et al., 2000).

Dopo somministrazione parenterale, il testosterone raggiunge concentrazioni di picco più elevate di quelle fisiologiche in breve tempo, ma la durata del picco è breve. Per poter disporre di preparazioni parenterali che non richiedano somministrazioni troppo frequenti, sono state preparete formulazioni di esteri del testosterone (cipronato, fenilpropionato, isocaproato, decanoato, undecanoato) caratterizzati da un rilascio dell’ormone più lento, da un assorbimento più prolungato e da una maggiore attività, con lo svantaggio di una più elevata variabilità intraindividuale. Gli esteri del testosterone si differenziano per i tempi di dimezzamento. Il propionato presenta un’emivita di 4,5 giorni (dosaggio impiegato: 10-50 mg 2 volte alla settimana); l’enantato presenta un’emivita di 10,5 giorni (dosaggio 100-250 mg ogni 20 giorni circa). La combinazione di testosterone propionato con testosterone fenilpropionato più isocaproato più decanoato è caratterizzata da un’inizio d’azione rapido e un’efficacia prolungata, circa 4 settimane.

Con testosterone undecanoato 1000 mg per via intramuscolare, lo steady state è raggiunto con 2 somministrazioni a distanza di 6 settimane e i livelli dell’ormone si mantengono stabili per circa 12 settimane (numero somministrazioni annuali: 4-6).

Circa il 98% del testosterone si lega alle proteine plasmatiche (40% alla globulina legante gli ormoni sessuali, SHBG; 58% all’albumina); una piccola quota è convertita in derivati estrogenici. La quantità di testosterone biologicamente attivo è quello circolante, pari al 2% del testosterone totale.

Il testosterone viene metabolizzato a livello epatico con formazione di diversi 17-chetosteroidi. I metaboliti attivi principali del testosterone sono l’estradiolo e il diidrotestosterone (DHT). Il diidrotestosterone possiede un’affinità più elevata del testosterone per la globulina legante gli ormoni sessuali. In molti tessuti l’attività del testosterone dipende dalla riduzione a DHT, che si lega alle proteine recettoriali citosoliche. Il DHT subisce ulteriore metabolizzazione a 3-alfa e a 3-beta-androstanediolo. I metaboliti sono poi escreti con le urine come glicuronidi e solfati (90%) e in minima quantita con le feci (6%).

Emivita (testosterone): i dati di letteratura sono molto variabili, pari a 10-100 minuti.

Il testosterone permea la barriera placentare.

È eliminato principalmente per via renale sotto forma di metaboliti coniugati con acido glucuronico o solfato.

Il testosterone undecanoato è escreto per via fecale (54-78% della dose) e per via renale (10-39%), di cui circa metà nelle prime 24 ore.