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Sifilide

Farmaci e terapie


         

Quali farmaci per la Sifilide?

Il farmaco di scelta nel trattamento della sifilide è la penicillina G o benzilpenicillina.

La penicillina per la cura della sifilide è stata introdotta nel 1945. Ad oggi non sono stati riportati casi di resistenza da parte del Treponema pallidum verso questo antibiotico. La penicillina G può essere utilizzata nella forma cristallina solubile in acqua e somministrabile per via endovenosa o come derivato benzatinico, somministrabile per via intramuscolare. In alternativa alla penicillina G possono essere utilizzati antibiotici della classe delle tetracicline (doxiciclina, tetraciclina), dei macrolidi (eritromicina, azitromicina), delle cefalosporine (ceftriaxone) ma le evidenze scientifiche disponibili di efficacia sono limitate (la maggior parte degli studi clinici sono retrospettivi di piccole dimensioni, non controllati) (Stamm, 2016),

Nella sifilide primaria, secondaria e latente precoce (entro 1 o 2 anni dall’infezione rispettivamente secondo la World Health Organization o l’European Centre for Disease Prevention and Control), la dose di penicillina G benzatina raccomandata nel paziente adulto è pari a 2,4 milioni UI in singola somministrazione intramuscolare. Questa dose consente di mantenere nel sangue una concentrazione battericida di antibiotico per 21-28 giorni. In seguito alla terapia antibiotica, il paziente può sviluppare la reazione di Jarisch-Herxheimer. Questa reazione, caratterizzata da febbre, mal di testa, mialgia, è causata dal rilascio nell’organismo di una quantità elevata di tossine, per l’azione battericida dell’antibiotico, in un lasso di tempo breve. La reazione, che compare in genere nelle prime 24 ore successive all’iniezione di penicillina, regredisce spontaneamente (valutare la somministrazione di un antipiretico come terapia sintomatica) (Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmesse – SIMaST, 2019; Janier et al., 2014). Nelle donne in gravidanza, la reazione di Jarisch-Herxheimer può causare distress fetale e parto prematuro. Non comune è la manifestazione di questa reazione nella sifilide avanzata, che può causare pericolo di vita se colpisce sedi strategiche quali, ad esempio, l’aorta, la laringe, il sistema nervoso. Per ridurre il rischio di sviluppare la reazione di Jarisch-Herxheimer si può somministrare prednisolone (20-60 mg al giorno per tre giorni) a partire dal giorno prima dell’inizio della terapia antibiotica per la sifilide (Janier et al., 2014).

Le linee guida europee raccomandano, in caso di indisponibilità di penicillina G benzatina, la penicillina procaina (600mila UI per via intramuscolare per 10-14 giorni) (Janier et al., 2014).

Nella sifilide primaria, secondaria e latente precoce è comune la presenza di Treponema nel liquido cerebrospinale. Sebbene la penicillina G benzatina (e la penicillina procaina) non raggiunga una concentrazione battericida nel liquido cerebrospinale, la prevalenza della sifilide in stadio avanzato, inclusa la forma neurologica, è piuttosto bassa ad indicare che la terapia è comunque efficace e che probabilmente la risposta immunitaria dell’ospite gioca un ruolo essenziale nei primi due stadi di malattia e nella forma latente precoce (Janier et al., 2014). Un altro antibiotico con una buona penetrazione nel liquido cerebrospinale è il ceftriaxone, ma per mantenere una concentrazione battericida efficace è necessario somministrarlo più volte. Inoltre, nel caso del ceftriaxone, non sono state standardizzate né la dose né la durata della terapia (Janier et al., 2014).

Nei pazienti con allergia alla penicillina, i farmaci raccomandati sono la doxiciclina (100 mg due volte al giorno oppure 200 mg una volta al giorno per via orale per 14 giorni), la tetraciclina (500 mg quattro volte al giorno per via orale, per 14 giorni) oppure l’eritromicina (500 mg quattro volte al giorno per via orale, per 14 giorni) (Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmesse – SIMaST, 2019).

Altri due antibiotici possono essere utilizzati nel trattamento della sifilide nei pazienti con allergia alla penicillina: uno è il ceftriaxone (1-2 g al giorno per via intramuscolare per 10-14 giorni), l’altro l’azitromicina (400 mg 4 volte al giorno in dose singola) (quest’ultima è raccomandata come alternativa alla doxicillina nei pazienti con sensibilità alla penicillina dalle linee guida europee) (Janier et al., 2014). Il ceftriaxone presenta però un 20% di reattività crociata con la penicillina e l’azitromicina ha già evidenziato casi di resistenza batterica.

Nei pazienti a rischio sanguinamento, le linee guida europee raccomandano il ceftriaxone (500 mg-1 g per via sottocutanea o endovena per 10 giorni), la doxiciclina (200 mg al giorno per via orale per 14 giorni) e l’azitromicina (una sola somministrazione di 2 g per via orale) (Janier et al., 2014).

Nella sifilide latente tardiva, nella sifilide cardiovascolare e nella sifilide gommosa (sifilide terziaria benigna), la dose di penicillina G benzatina raccomandata nel paziente adulto è pari a 2,4 milioni UI una volta alla settimana per tre settimane (dose totale di antibiotico somministrata: 7,2 milioni UI). In seconda linea, possono essere somministrati penicillina procaina (600mila UI per via intramuscolare per 17-21 giorni) oppure doxaciclina (100 mg due volte al giorno o 200 mg una volta al giorno per 28 giorni) oppure tetraciclina (500 mg quattro volte al giorno per 28 giorni) (Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmesse – SIMaST, 2019; Janier et al., 2014).

Nella neurosifilide, il farmaco di prima scelta è rappresentato dalla penicillina G acquosa, somministrata per endovena alla dose di 3-4 milioni UI, ogni 4 ore, per 10-14 giorni (dose totale giornaliera di antibiotico: 18-24 milioni UI). In seconda linea può essere utilizzata l’associazione penicillina procaina (2,4 milioni UI al giorno per via intramuscolare) più probenecid (500 mg quattro volte al giorno) per 10-14 giorni. L’eritromicina non è raccomandata perché non attraversa la barriera emato-encefalica (Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmesse – SIMaST, 2019). La somministrazione endovenosa accidentale di penicillina procaina può causare la sindrome di Hoignè, caratterizzata da sintomi psicotici (Negosanti, 2008). Le linee guida europee includono come terapia di seconda linea anche il ceftriaxone (1-2 g al giorno per 10-14 giorni). In caso di allergia alla penicillina, lelinee guida europee raccomandano la desensibilizzazione e poi la somministrazione di penicillina G (Janier et al., 2014).

Nella donna in gravidanza, il trattamento standard è rappresentato dalla penicilllina G benzatina per via intramuscolare, alla dose di 2,4 milioni UI in singola somministrazione (alcuni specialisti propongono due dosi di farmaco da somministrare, la prima, al giorno 1 e la seconda al giorno 8, ma questo schema non è basato su sufficienti evidenze scientifiche) (Janier et al. 2014). Come farmaco di seconda scelta può essere somministrata per via orale eritromicina (500 mg quattro volte al giorno per 14 giorni). Le linee guida europee raccomandano la penicillina procaina (600mila UI per via intramuscolare per 10-14 giorni) come alternativa alla penicillina G (Janier et al., 2014). La doxiciclina e la tetraciclina sono controindicate in gravidanza. In caso di allergia alla penicillina, si raccomanda la desensibilizazione (Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmesse – SIMaST, 2019; Negosanti, 2008).

Nella sifilide congenita (trasmissione dell’infezione materno fetale), la terapia raccomandata prevede la somministrazione di penicillina G acquosa per via endovenosa, alla dose di 50000 U/kg peso ogni 12 ore per i primi 7 giorni di vita del neonato e ogni 8 ore nei successivi tre giorni (durata complessiva della terapia antibiotica: 10 giorni). In alternativa può essere utilizzata la penicillina procaina per via intramuscolare (50000 U/kg/die) per 10 giorni (Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmesse – SIMaST, 2019).

Nel bambino, la sifilide primaria, secondaria o latente precoce (entro 1 anno dall’infezione) è trattata con penicillina G benzatina per via intramuscolare, alla dose di 50000 U/kg in singola somministrazione (dose massima: 2,4 milioni U). Le linee guida europee raccomandano questa terapia per tutti i bambini nati da madri sieropositive alla sifilide, indipendentemente che siano state trattate oppure no. La sifilide latente tardiva (durata superiore ad 1 anno) è trattata sempre con penicillina G benzatina (50000 U/kg) per via intramuscolare, una volta alla settimana per 3 settimane (dose massima totale: 7,2 milioni U) (Società Interdisciplinare per lo studio delle Malattie Sessualmente Trasmesse – SIMaST, 2019).

In caso di fallimento terapeutico dopo una prima infezione di sifilide (il test VDRL non segna un calo del titolo di anticorpi dopo 6 mesi), la terapia raccomandata è un ciclo di 7,2 milioni UI di pennicillina G benzatina (Negosanti, 2008).

Monitoraggio dopo terapia farmacologica
Il monitoraggio del paziente, finalizzato a verificare il successo della terapia, rilevare casi di reinfezione o recidiva, si bassa sulla risposta clinica e sierologica al trattamento (Janier et al., 2014).

In caso di sifilide primaria, l’osservazione clinica e l’esecuzione dei test sierologici (VDRL/RPR) devono essere ripetuti a 1, 3, 6 e 12 mesi. Se la terapia ha successo, il titolo degli anticorpi rilevati con i test non treponemici (VDRL e/o RPR) dovrebbe diminuire di 4 volte in 6 mesi. In circa il 15% dei pazienti, non co-infettati dall’HIV, la riduzione del titolo anticorpale di 4 volte non si verifica (il significato di questo comportamento non è noto). Se non si ottiene una riduzione di 4 volte dei test non treponemici in 6-12 mesi, alcuni medici raccomandano un trattamento aggiuntivo con penicillina G benzatina (2,4 milioni UI) per tre settimane. Nella maggior parte dei pazienti si osserva la negativizzazione dei test non treponemici dopo 1-2 anni dall’infezione primaria (la negativizzazione dei test non treponemici rappresenta lo standard per accertare il successo della terapia). I test treponemici possono rimanere positivi per tutta la durata della vita anche dopo un trattamento efficace.

In caso di sifilide latente tardiva la risposta sierologica ai test non treponemici spesso è assente. Nei pazienti con test non treponemico reattivo in cui il titolo anticorpale è stabile a valori bassi, il monitoraggio dopo terapia farmacologica non è indicato.

Un aumento di 4 volte del titolo dei test non treponemici in un paziente già trattato  può indicare reinfezione o recidiva. In questo caso la terapia deve essere opportunamente supervisionata per verificare se condotta come da indicazione (aderenza del paziente alla terapia) e devono essere sottoposti o risottoposti a screening i partner sessuali.

In caso di neurosifilide, le linee guida europee raccomandano l’analisi del liquido cerebrospinale 6 settimane-6 mesi dopo la terapia.