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Vitamina B12 (Cobalamina)

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Farmacologia - Come agisce Vitamina B12 (Cobalamina)?


         

La vitamina B12 (cobalamina) (INN: Cyanocobalamin) è una vitamina idrosolubile, inattivata dalla luce e dal calore. La sua struttura chimica è caratterizzata da un anello porfirinico con un atomo di cobalto in posizione centrale a cui è legato un nucleotide e un residuo che può cambiare originando diverse cobalamine: cianocobalamina e idrossicobalamina sono le forme in cui la vitamina B12 è disponibile per l’uso terapeutico (delle due, la cianocobalamina è la forma più stabile); metilcobalamina e desossiadenosilcobalamina sono le forme in cui la vitamina B12 è invece presente e utilizzata nella cellula. La vitamina B12 quindi è in realtà un complesso vitaminico, definibile come complesso vitamina B12.

Il fabbisogno giornaliero di vitamina B12 (cobalamina) nella popolazione adulta e pediatrica secondo i livelli di assunzione giornaliera raccomandati (LARN) dalla Società Italiana di Nutrizione sono riportati di seguito (linee guida 1996):
• Lattante (fino a 12 mesi): 0,5 mcg/die
• Bambino (età < 4 anni): 0,7 mcg/die
• Bambino (età < 7 anni): 1 mcg/die
• Bambino (età < 11 anni): 1,4 mcg/die
• Adulto, bambino (età > 11 anni): 2 mcg/die
• Gravidanza: 2,2 mcg/die
• Allattamento: 2,6 mcg/die

I livelli raccomandati di vitamina B12 (cobalamina) (RDA, Recommended Dietary Allowances) indicati dall’Institute of Medicine americano sono leggermente più elevati (Institute of Medicine, 1998):
• Lattante (0-6 mesi): 0,4 mcg/die
• Bambino (7-12 mesi): 0,5 mcg/die
• Bambino (età < 4 anni): 0,9 mcg/die
• Bambino (età < 9 anni): 1,2 mcg/die
• Bambino (età < 14 anni): 1,8 mcg/die
• Adulto, bambino (età > 14 anni): 2,4 mcg/die
• Gravidanza: 2,6 mcg/die
• Allattamento: 2,8 mcg/die

La vitamina B12 (cobalamina) è sintetizzata dai batteri, inclusa la flora batterica intestinale che ne produce comunque una quantità minima, dai funghi e dalle alghe; non è sintetizzabile da animali o piante. Poichè per l’assorbimento della vitamina B12 è indispensabile la presenza di una glicoproteina, il fattore intrinseco, secreta dalla cellule parietali dello stomaco, la vitamina B12 prodotta dalla flora intestinale, non potendosi legare al fattore intrinseco, non è assorbibile. La vitamina B12 (cobalamina) legata al fattore intrinseco è assorbita nella parte distale dell’ileo. La capacità di legame con il fattore intrinseco può essere saturata: dopo somministrazione per via orale di 500 mcg di vitamina B12, ne viene assorbito circa 10 mcg (Carmel, 2008), dopo somministrazioni di dosi maggiori la quota assorbita si riduce in modo significativo.

La quota persa giornalmente di vitamina B12 (0,15% circa) viene reintegrata attraverso l’alimentazione: carne, in particolare fegato, pesce, uova, latte e derivati. Negli alimenti la vitamina B12 (cobalamina) è legata alle proteine e necessita della presenza dell’acido cloridrico e della proteasi gastrica per essere resa disponibile all’assorbimento. Negli alimenti addizionati e negli integratori, invece, la vitamina B12 è aggiunta come cianocobalamina, in forma già “libera“.

La vitamina B12 (cobalamina) si accumula nel fegato (individuo adulto: 3000-5000 mcg) ed è presente in tracce nelle feci e nelle urine. La quantità nelle urine aumenta considerevolmente quando la vitamina B12 è somministrata per via parenterale in dose elevata, superiore alla capacità di stoccaggio del fegato e alla quota trasportabile dalla proteina plasmatica specifica, la transcobalamina II.

Nella cellula la vitamina B12 (cobalamina) è coinvolta in qualità di coenzima del folato nelle reazioni di sintesi del DNA e RNA. Una sua carenza provoca l’arresto della divisione cellulare. Le cellule che risentono più rapidamente di questa situazione sono quelle caratterizzate da un elevato tournover come le cellule del midollo osseo (anemia macrocitica megaloblastica) e dell’epitelio gastrointestinale (glossite, aftosi, diarrea, malassorbimento). Poichè inoltre la vitamina B12 (cobalamina) interviene nel metabolismo dei lipidi, un suo deficit si associa anche a sintomi neurologici (neuropatia demielinizzante).

A livello di midollo osseo, la mancanza di vitamina B12 (cobalamina) si evidenzia con l’aumento del numero e della dimensione delle cellule precursori dei globuli rossi (megaloblasti) e la presenza di pochi elementi maturi. Nel sangue gli eritrociti circolanti appaiono più grandi (macrocitosi), ma più deboli e fragili (anemia macrocitica megaloblastica). Nei casi più gravi, l’anemia megaloblastica può evolvere a pancitopenia. A livello neurologico il deficit di vitamina B12 (cobalamina) può causare danni irreversibili per demielinazione: dei cordoni posteriori e laterali del midollo spinale (mielosi funicolare). I sintomi neurologici includono parestesie, perdita della sensazione della posizione e delle vibrazioni, perdita della memoria, confusione, irritabilità, perdita della vista, delusione, allucinazioni e psicosi.

Le reazioni biochimiche che vedono la partecipazione della vitamina B12 (cobalamina) come coenzima sono la conversione del metilmalonil-CoA a succinil-CoA (forma attiva della vitamina B12: adenosil-cobalamina) e la conversione del 5-metil-tetrafolato e omocisteina a tetrafolato e cisteina (forma attiva della vitamina B12: metilcobalamina).

La prima reazione, trasformazione del metilmalonil-CoA a succinil-CoA, è una tappa importante nella sintesi degli acidi grassi; il succinil-CoA entra poi nel ciclo di Krebs, attraverso cui la cellula produce l’energia di cui ha bisogno per vivere, ed è coinvolto nella sintesi dell’emoglobina. In assenza di vitamina B12 (cobalamina) , il metilmalonil-CoA si accumula, si formano acidi grassi anomali che si depositano nelle membrane fosfolipidiche. E’ probabile che la presenza di questi acidi grassi sia in parte responsabile degli effetti neurologici dovuti alla carenza di vitamina B12 (cobalamina) .

Nella reazione di trasformazione dell’omocisteina a metionina, aminoacido essenziale, si verifica contestualmente la formazione di tetraidrofolato che rappresenta la forma in cui l’acido folico può essere utilizzato dalla cellula a partire dal suo precursore il 5-metil-tetraidrofolato. I derivati dell’acido folico sono indispensabii nella sintesi delle basi puriniche che insieme alle basi pirimidiniche formano parte della struttura di DNA e RNA. La metionina interviene nella sintesi della colina, dei fosfolipidi e della proteina basica della mielina; la S-adenosil-metionina è un donatore di metili (gruppi CH3) universale per substrati che comprendono DNA e RNA, ormoni, lipidi e proteine. La mancanza di vitamina B12 (cobalamina) porta all’accumulo da una parte di omocisteina e dall’altra di folato non utilizzabile (l’accumulo di 5-metil-folato è anche chiamata “trappola dei metili“ proprio perchè il folato è intrappolto come derivato metilato). Questa reazione costituisce il punto di incontro fra la biochimica della cobalamina e quella dell’acido folico e spiega perchè la supplementazione di acido folico può in parte correggere i sintomi non neurologici dell’anemia magaloblastica da deficit di vitamina B12 (l’anemia megaloblastica infatti può essere causata anche da una carenza di acido folico). Poichè, nonostante l’apporto di acido folico, i sintomi neurologici permangono, è importante accertare se l’anemia megaloblastica dipenda da una mancanza di acido folico o di vitamina B12 (cobalamina) ; nel secondo caso infatti una terapia non adeguata comporterebbe la progressione della tossicità neuronale fino ad uno stadio non più reversibile (Montgomery et al., 1981).

Poichè la carenza di vitamina B12 (cobalamina) provoca l’accumulo di omocisteina, l’aumento dei livelli di questo aminoacido costituisce un marker sia per l’alterazione su base genetica del metabolismo della vitamina stessa sia per condizioni di deficit (Fowler et al., 2005). L’aumento dei livelli di omocisteina costituisce un fattore di rischio cardiovascolare indipendente ed è stato messo in relazione anche con la malattia di alzheimer e con la capacità cognitiva dei pazienti anzani non affetti da demenza (Refsum et al., 2006; Clarke et al., 1998; Seshadri et al., 2002). L’iperomocistinemia infatti è risultata essere un fattore pro-trombogenico, è risultata ridurre la funzionalità endoteliale, promuovere la perossidazione lipidica e la proliferazione delle cellule della muscolatura liscia vasale ed è stata associata a malattia coronarica e ictus (Clarke et al., 2007; Refsum et al., 2006; Refsum et al., 1998; Siri et al., 1998; Malinow, 1995; Selhub et al., 1995).

E’ stato ipotizzato che la supplementazione di vitamine del gruppo B, nello specifico B6 e B12 (cobalamina) , e di acido folico, riducendo i livelli di omocisteina, potessero influenzare la funzione cognitiva nei pazienti anziani, ma gli studi condotti sia in pazienti affetti sia non affetti da demenza hanno dato esiti contrastanti (Aisen et al., 2008; Clarke, Bennet, 2008; Durgan et al., 2007; Schulz, 2007)

In ambito cardiovascolare, sulla base degli studi disponibili, la supplementazione con vitamina B12 (cobalamina) , B6 e acido folico per ridurre i livelli di omocistinemia, non è risultata efficace nel ridurre il rischio cardiovascolare nella popolazione maschile in prevenzione secondaria e nella popolazione femminile ad alto rischio (con eventi cardiovascolari pregressi o con almeno tre fattori di rischio cardiovascolare) nonostante la risuzione dei livelli di omocisteina (SEARCH Collaborative Group, 2010; Albert et al., 2008; Ebbing et al., 2008; Lonn, 2008; Bonaa et al., 2006; American Heart Association Nutrition Committee, 2006; Lonn et al., 2006; LicToole et al., 2004).

Nell’uomo adulto la quantità di vitamina B12 (cobalamina) presente nel fegato come riserva e il fatto che la vitamina subisca ricircolo enteroepatico (la quantità escreta con la bile è riassorbita nell’intestino) permette di coprire un’eventuale carenza alimentare anche per alcuni anni, prima che compaiano sintomi clinici evidenti; i bambini invece, che dispongono di un quantitativo di riserva inferiore, sono più esposti agli effetti tossici da carenza alimentare di vitamina B12 (es. dieta vegetariana). L’eliminazione dalla dieta di carne e di latticini (dieta vegetariana “vegana“) durante l’infanzia (fino a 6 anni) è stata associata nell’adolescenza a deficit di vitamina B12 (cobalamina) e a risposte inferiori nei test cognitivi rispetto ai ragazzi trattati nei primi anni di vita con una dieta completa (Louwman et al., 2000).

Altre cause di ridotto apporto di vitamina B12 (cobalamina) comprendono riduzione o mancanza di fattore intrinseco primaria (anemia perniciosa genetica o autoimmune) o secondaria (asportazione dello stomaco, gastrite atrofica) e malassorbimento per diverticolosi del tenue, ileite, fistole ileo-coliche, resezione ileale (malattia di Chron), sprue tropicale (malattia ad eziologia non nota caratterizzata da malassorbimento e da alterazioni della mucosa del piccolo intestino), proliferazione di batteri gram negativi con stasi del contenuto intestinale, presenza di parassiti (es. difillobotriasi, infezione da verme a nastro del pesce) o cause iatrogene (da farmaci) (Festen, 1991). Una carenza di vitamina B12 (cobalamina) può essere causata anche da un ridotto apporto in caso di aumento del fabbisogno: gravidanza, tireotossicosi, anemia emolitica, emorragia, carcinomi, patologie renali ed epatiche. Più raramente la carenza di vitamina B12 (cobalamina) può essere dovuta a deficit congenito del sito di assorbimento intestinale (il complesso vitamina B12-fattore intrinseco è assorbito con meccanismo di trasporto attivo).

Il test di Schilling permette di misurare l’assorbimento e l’escrezione renale della vitamina B12 (cobalamina) radiomarcata e di indirizzare la diagnosi in caso di deficit. Nei pazienti che soffrono di anemia perniciosa infatti, l’aggiunta di fattore intrinseco esogeno provoca l’aumento dell’assorbimento e dell’escrezione della vitamina. Se invece la causa dell’ipovitaminosi è rappresentata da una patologia infiammatoria a carico della parete dell’ileo o da sprue, il mancato assorbimento della cobalamina risulterà indipendente dall’aggiunta di fattore intrinseco esogeno.

La carenza di vitamina B12 (cobalamina) si manifesta con affaticamento, astenia, fluttuazioni dell’umore, perdita di memoria, debolezza agli arti, difficoltà di deambulazione, formicolio, paralisi. Il trattamento farmacologico prevede la somministrazione di vitamina B12 per via parenterale. Se il deficit di vitamina B12 (cobalamina) dipende da una patologia sottostante risolvibile, l’integrazione vitaminica continua fino a normalizzazione dei livelli di vitamina; se lo stato carenziale non è risolvibile (es. insufficiente secrezione di fatore intrinseco, anomalie genetiche relative al sio di assorbimento, etc.) la terapia deve continuare per tutta la vita.

Quando il deficit da vitamina B12 (cobalamina) deriva da difetti del suo metabolismo, i segni clinici compaiono nelle prime fasi di vita del bambino e si accompagnano a ritardo nella crescita sia fisica sia neurologica. Nel primo anno di vita il bambino fatica ad alimentarsi, presenta un accrescimento complessivo peso/altezza inferiore alla norma, ritardo psicomotorio, crisi epilettiche e microcefalia. Successivamente compaiono ritardo mentale, psicosi deficitaria e spasticità e a livello circolatorio microangiopatia trombotica con danno multiorgano causato da ischemie ripetute. Il trattamento prevede la somministrazione parenterale di vitamina B12 (cobalamina) , sotto forma preferibilmente di idrossicobalamina, al dosaggio di 1 mg/die, in associazione a carnitina e betaina (250 mg/kg/die) (Sghirlanzoni, 2004).

La vitamina B12 impiegata in terapia è somministrata sotto forma di cianocobalamina o idrossicobalamina; l’idrossicobalamina poichè si lega in quantità maggiore alle sieroproteine plasmatiche (transcobalamina) permane per più tempo nel circolo sanguigno. La risposta farmacologica alla supplementazione di vitamina B12 è rapida: entro 48 ore il midollo osseo si presenta normale, la reticolocitosi inizia dopo 2-3 giorni e i livelli di emoglobina iniziano ad aumenatre entro la prima settimana per normalizzarsi entro 1-2 mesi.

Alcuni studi hanno evidenziato una carenza di vitamina B12 (cobalamina) nei bambini affetti da patogeni del tratto gastrointestinale, inclusi Helicobacter pylori e G. lamblia. Non è noto se in questi bambini sia il patogeno a causare il deficit della vitamina per malassorbimento o sia un apporto insufficiente della vitamina B12 a favorire la colonizzazione di questi batteri (Shuval-Sudai, Granot, 2003; Olivares et al., 2002).

La vitamina B12 (cobalamina) sembrerebbe inoltre proteggere dall’infezione di rotavirus, enteropatogeno responsabile di diarree acute nella popolazione pediatrica (Long et al., 2007).