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Infezione da Coronavirus (CoV)

Sintomi

Quali sono i sintomi dell'Infezione da Coronavirus (CoV)?

I sintomi dell’infezione da coronavirus comprendono:

I coronavirus causano nell’uomo prevalentemente sintomi a carico dell’apparato respiratorio. Rappresentano, dopo i rhinovirus, la seconda causa del raffreddore comune. I sintomi dell’infezione comprendono febbre, raffreddore (rinorrea), tosse, dolore ai muscoli, stanchezza. In genere si tratta di un’infezione benigna, che si risolve spontaneamente nel giro di 6-7 giorni senza conseguenze.

SARS e MERS
Due specie di coronavirus, SARS-CoV e MERS-CoV, hanno causato epidemie caratterizzate da quadri clinici gravi, anche con esito fatale. La SARS, sindrome respiratoria acuta grave, è comparsa per la prima volta in Cina nel 2002-2003, mentre la MERS, sindrome respiratoria mediorientale, è stata identificata per la prima volta nel 2012, a Londra, in un paziente che proveniva dall’Arabia Saudita. Negli ultimi 20 anni i virus SARS-CoV e la MERS-CoV hanno causato complessivamente più di 10mila casi, con un tasso di mortalità del 10% per la SARS e del 37% per la MERS (Huang et al., 2020). I sintomi delle due sindromi respiratorie hanno compreso polmonite, sindrome da distress respiratorio acuto fino a insufficienza respiratoria grave e morte.

COVID-19
L’infezione da SARS-CoV-2, attualmente in corso (maggio 2020), ha avuto origine nella città cinese di Wuhan, apparentemente presso un mercato di frutti di mare e animali vivi. Sulla base dei datii disponibili questo nuovo coronavirus causa sia una infezione lieve, asintomatica o con pochi sintomi (paucisintomatica), simile all’influenza, sia una forma di malattia più grave caratterizzata da polmonite e insufficienza respiratoria, e, in alcuni casi, infiammazione diffusa con compromissione multiorgano e morte. La forma lieve può evolvere nella forma grave di malattia, anche improvvisamente, soprattutto se il paziente presenta patologie croniche pre-esistenti come problemi cardiovascolari, diabete, malattie del fegato o malattie respiratorie (Ministero della Salute, 2020). Sulla base dei casi notificati al 28 gennaio 2020 (Cina), circa il 20% dei pazienti che hanno contratto l’infezione COVID-19 hanno sviluppato la forma grave di malattia (World Health Organization – WHO, 2020a). I primi sintomi di infezione sono comparsi in un uomo all’inizio del mese di dicembre 2019, frequentatore abituale del mercato epicentro dell’epidemia. I primi casi accertati risalgono all’inizio del mese di gennaio 2020. L’analisi di questi casi (41 pazienti) ha evidenziato il seguente decorso della malattia. L’infezione virale si è manifestata con febbre, tosse, mialgia o stanchezza; meno comuni, la comparsa di catarro, mal di testa, emissione di sangue con la tosse (emottisi) e diarrea. Il ricovero ospedaliero è stato effettuato circa una settimana dopo l’inizio dei sintomi ed ha interessato tutti i pazienti del campione. Quindi sono comparsi: difficoltà respiratoria (dispnea), in media dopo 8 giorni, in circa la metà dei pazienti; sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) nel 27% dei pazienti, in media dopo 9 giorni; ricovero in terapia intensiva per il 39% dei pazienti dopo una media di 10-15 giorni. La sindrome da distress respiratorio acuto è un’emergenza medica caratterizzata da edema ai polmoni, grave difficoltà respiratoria e ipossia refrattaria all’ossigenoterapia. Circa il 25% dei pazienti ha manifestato leucopenia (conta dei globuli bianci < 40 x 109/L) e il 63% linfopenia (conta dei linfociti < 1 x 109/L). Quattro dei 16 pazienti ricoverati in terapia intensiva hanno sviluppato infezioni secondarie. Al momento del ricovero ospedaliero, il 98% dei pazienti ha evidenziato interessamento di entrambi i polmoni e tutti i pazienti hanno sviluppato polmonite. Le complicanze hanno compreso ARDS (29%), danno cardiaco acuto (12%) e infezioni secondarie (10%). Quattro pazienti (10%) hanno richiesto il supporto della ventilazione meccanica invasiva, di cui due hanno evidenziato ipossiemia refrattaria. La letalità nel campione analizzato è stata pari al 15 % (6 pazienti su 41) (Huang et al., 2020).

Sulla base dei dati disponibili a metà marzo, in condizioni di pandemia, il quadro dei sintomi più frequenti non si è discostato da quello riportato nello studio dedicato ai i primi pazienti cinesi. Il sintomo riportato con maggior frequenza è la febbre (88%), seguita da tosse secca (68%), affaticamento (38%), produzione di catarro (33%), difficoltà respiratoria (19%), mal di gola (14%), mal di testa (14%9, dolore ai muscolo o alle ossa (15%), vomito (5%) e diarrea (4%).

Un sintomo inizialmente sottostimato è stata la congiuntivite. A febbraio l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha riportato una prevalenza di congiuntivite dell'1%, mentre sulla base di un'analisi pubblicata a maggio, che ha riguardato più di 2400 articoli, il dato è risultato pari al 32%. È emerso inoltre che non di rado il dato clinico - segni o sintomi di congiuntivite - nei pazienti COVID-19 si discosta dal dato di laboratorio - presenza di RNA virale nel tampone congiuntivale. La comparsa di congiuntivite è risultata inoltre non dipendere dalla gravità della malattia, perché è stata osservata sia in pazienti non complicati sia in quelli in terapia intensiva; in alcuni casi la congiuntivite è comparsa prima dei sintomi sistemici suggerendo la possibilità di una trasmissione del virus anche per via congiuntivale (Aiello et al., 2020).

L'infezione da SARS-CoV-2, come già osservato, può subire un peggioramento repentino che richiede il ricovero in ospedale. Il virus inoltre è in grado di stimolare uno stato di infiammazione acuta violenta, indicata come “tempesta delle citochine”, che causa disfunzione in diversi organi e si associa ad un tasso di mortalità elevato. Parte della ricerca scientifica si è focalizzata propria sulla “prevezione” di questa fase tardiva caratterizzata da infiammazione diffusa associata a complicanze quali la tromboembolia. L'inibizione dell'infiammazione scatenata dal virus SARS-CoV-2 costituisce il razionale dellla sperimentazione clinica di diversi farmaci quali tocilizumab, sarilumab, anakinra, canakinumab e colchicina. Si tratta di farmaci in gradi di bloccare singole citochine (ad esempio l'interleuchina-1 e 6) oppure l'innesco del processo infiammatorio (come ad esempio la colchicina può inibire il complesso NLRP3 inflammasoma punto di partenza del processo infiammatorio in diverse patologie autoimmuni).

Nelle vie respiratorie il virus SARS-CoV-2 è risultato presente 1-2 giorni prima della comparsa dei sintomi con persistenza fino a 7-12 giorni successivi nei casi di infezione moderata e fino a 2 settimane successive nei casi gravi. L'RNA virale è stato individuato oltre che nelle feci, nelle urine e nella saliva, nel sangue intero e nel siero. Nelle feci l'RNA virale è stato rilevato a partire dal quinto giorno dall'inizio dei sintomi fino a 4-5 settimane dopo. Il rilascio di RNA virale prolungato nelle vie respiratorie (tampone nasofaringeo) è stato riportato fino a 37 giorni nei pazienti adulti. Il rilascio di RNA virale, comunque, non equivale direttamente a infettività (Epicentro, 2020a).

COVID-19: Effetti sul cuore
In una percentuale limitata di persone (7%) con infezione confermata di COVID-19 il virus è risultato attaccare il cuore e questa percentuale aumenta (22%) nei pazienti con infezione grave. Non è noto se gli effetti sul cuore siano il risultato diretto del virus oppure l'esito indiretto di uno stato infiammatorio molto grave (tempesta di citochine) causato dall'infezione che porta alla distruzione delle cellule del cuore (apoptosi dei miociti). Nei pazienti deceduti per COVID-19 è stato osservato un aumento considerevole di un biomarcatore di infiammazione, la troponina cardiaca I ad alta sensibilità, nel corso della degenza ospedaliera; nei pazienti che sono sopravvissuti questo aumento non è stato osservato. Analogo trend è stato riscontrato per la troponina T, che insieme alla troponina I, è indicatore di danno miocardico. In uno studio effettuato in Cina la mortalità durante il ricovero ospedaliero è risultata pari al 7,62% nei pazienti senza malattia cardiovascolare preesistente e con valori di troponina T nella norma; pari al 13,33% nei pazienti con malattia cardiovascolare preesistente e troponina nella norma; pari al 37,50% nei pazienti senza malattia cardiovascolare preesistente ma con elevati livelli di troponina T; pari al 69,44% nei pazienti con malattia cardiovascolare ed elevati livelli di troponina T. Inoltre la concentrazione plasmatica di troponina T è risultata correlare con i livelli di proteina C reattiva (marker di infiammazione) e con il frammento N-terminale del peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP) (BNP è marker di insufficienza cardiaca) (Guo et al., 2020). L'aumento della troponina suggerisce la possibilità che il danno cardiaco sia conseguente alla tempesta di citochine, ma sono stati riportati pazienti con COVID-19 con lesioni acute al cuore in assenza di patologie cardiache preesistenti. Comunque l'incidenza di miocardite fulminante e shock cardiogeno osservata finora è molto bassa (Clerkin et al., 2020).

COVID-19: Età e sesso
L'età e il sesso  sono due fattori importanti che influenzano il tasso di letalità (morti/contagiati) dell'infezione COVID-19. In Italia, l'analisi epidemiologica effettuata dall'Istituto Superiore di Sanità, relativa a 10.026 pazienti deceduti e positivi a COVID-19, aggiornata al 30 marzo 2020, ha evidenziato un'età media dei deceduti di 78 anni, di cui il 69,2% erano uomini e il 30,8% donne.
La percentuale di morti per fascia di età è risultata pari allo 0,02% nell'intervallo 20-29 anni, 0,2% nell'intervallo 30-39 anni, 0,9% nell'intervallo 40-49, 3,7% nell'intervallo 50-59 anni, 11,6% nell'intervallo 60-69 anni, 34,5% nell'intervallo 70-79 anni, 39,8% nell'intervallo 80-89 anni e 9,4% nell'intervallo 90 anni o più.

COVID-19: comorbilità
La presenza di una o più patologie preesistenti (comorbilità) all'infezione virale è risultata un fattore prognostico negativo di mortalità (percentuale di pazienti morti con zero patologie: 2,1%; con una patologia, 21,6%; con due patologie, 24,5%; con tre o più patologie, 51,8%). Tra le patologie, quelle più frequentemente osservate sono state ipertensione arteriosa, diabete di tipo 2, cardiopatia ischemica e insufficienza renale cronica.
La complicanza più comune è risultata l'insufficienza respiratoria, seguita da danno renale acuto, danno al cuore acuto e sovrainfezione. Il tempo mediano dall'insorgenza dei sintomi al decesso è stato di 9 giorni, dall'insorgenza dei sintomi al ricovero in ospedale di 4 giorni e dal ricovero al decesso di 5 giorni. Il traasferimento nei reparti di rianimazione ha aumentato di due giorni il tempo intercorso tra ricovero e decesso (4 giorni senza trasferimento in rianimazione vs 6 giorni con trasferimento) (Epicentro, 2020b).

COVID-19: sindrome di Kawasaki nei bambini
Le evidenze scientifiche disponibili suggeriscono un andamento decisamente più benigno dell'infezione da SARS-CoV-2 nei bambini e nei ragazzi (tasso di letalità 0-15 anni: 0,06%). In alcuni giovani pazienti (Europa, USA) è stata però osservata una sindrome infiammatoria acuta multisistemica con alcune caratteristiche sovrapponibili alla malattia di Kawasaki. La malattia di Kawasaki è caratterizzata da un'infiammazione dei vasi di piccolo e medio calibro (vasculite sistemica) che si manifesta nei bambini con età compresa tra 1 e 5 anni e il cui andamento dipende dal coinvolgimento o meno delle coronarie. Si ritiene che la malattia abbia un'origine infettiva, anche se l'agente causale non è stato ancora individuato, ma che alcuni fattori genetici ne aumentino la suscettibilità. La malattia di kawasaki è stata riportata associata a diversi batteri e virus, con un'incidenza molto più elevata in Asia rispetto ad altri paesi come l'Italia.
L'ECDC (il centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie) ha segnalato 230 casi di una sindrome multisistemica con alcune caratteristiche della malattia di Kawasaki in pazienti di età compresa tra 7 e 16 anni affetti da COVID-19 nell'Unione Europea e UK. Le manifestazioni cliniche di questa sindrome sono comparse 2-4 settimane dopo il picco di infezione da SARS-Cov-2 (dati italiani e inglesi) per cui i ricercatori hanno ipotizzato che l'infezione virale possa agire come grimaldello di attivazione della malattia infiammatoria. I casi clinici hanno risposto abbastanza bene alla somministrazione di corticosteroidi sistemici, immunoglobuline e antagonisti del recettore dell'interleuchina 1 (anakinra). Secondo l'ECDC il rischio di sviluppare la sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini è basso (Istituto Superiore di Sanità - ISS, 2020a).

COVID-19: l'inquinamento atmosferico
La società italiana di epidemiologia ambientale ha ipotizzato la possibilità che l'inquinamento atmosferico, in particolare il particolato PM10 e PM2,5, possa avere un ruolo nella diffusione del virus SARS-CoV-2 (Società Italiana di Epidemiologia Ambientale – SIMA, 2020). Altre istituzioni hanno però sottolineato la mancanza di evidenza scientifiche a questo proposito (Associazione Italiana Medici per l'Ambiente – ISDE, 2020; Agenzia Regionale per la Prevenzione e Protezione Ambientale Veneto – ARPAV, 2020).
In generale, per quanto riguarda il rapporto inquinamento-salute, i dati di letteratura disponibili indicano un rapporto di causalità tra inquinamento atmosferico e alcune malattie, con relative stime sul rischio di malattia e morte prematura per varie cause. Le evidenze scientifiche suggeriscono un legame tra esposizione prolungata al particolato atmosferico e riduzione delle difese dell'organismo verso batteri e virus. Il particolato atmosferico è risultato capace infatti di modificare la risposta immunologica dell'epitelio bronchiale attraverso processi infiammatori e disfunzioni dell'endotelio vasale con conseguente esacerbazione di malattie croniche come l'asma o la broncopneumopatia cronica (BPCO) e di infezioni respiratorie acute nei bambini (Nenna et al., 2017; Ghio, 2014; Mehta et al., 2013). Il PM2,5 inoltre è risultato influenzare in vivo l'immunità polmonare, riducendo la soglia di “resistenza” verso il virus influenzale (Ma et al., 2017). Sono decisamente più limitate invece le evidenza scientifiche relative alla possibilità che il particolato atmosferico possa facilitare il trasporto di agenti patogeni, possa cioè agire come “veicolo” per l'infezione. Due studi, condotti in Cina (Pechino), hanno evidenziato la presenza di agenti patogeni nel particolato atmosferico. Il primo studio ha evidenziato la presenza di batteri (93% per PM10 e 95,5% per PM2,5), eucarioti (2,2% per PM10, 1,5% per PM2,5), archeobatteri (0,2%) e virus (4,5% per PM10, 2,8% per PM2,5). Una composizione simile è stato riportata anche nel secondo studio: batteri (86% per PM10, 81% per PM2.5), eucarioti (18% e 13%), archeobatteri (0.8%) e virus (0.1%) (Qin et al., 2020; Cao et al., 2014). Nei due studi la quantità di patogeni nel particolato è risultata dipendere dalla temperatura e umidità ed è risultata maggiore nella stagione invernale e in corrispondenza di eventi importanti di smog. Per quanto riguarda il virus SARS-CoV-2, considerando il tempo massimo di permanenza nell'aria (areosol, goccioline con dimensioni < 5 micron) di tre ore e la carica virale necessaria per indurre un'infezione, rispetto anche alla quantità di virus rilevata negli studi, è poco probabile che ci si possa infettare con l'inalazione di virus trasportati dal particolato atmosferico quando si è all'aria aperta. Potrebbe essere diversa però la situazione in un ambiente chiuso o all'aperto in condizioni di affollamento (van Doremalen et al., 2020; Re et al., 2020).

COVID-19: Il tasso di letalità
Il tasso di letalità (percentuale di morti sul totale dei contagiati) da COVID-19 è un dato che ha presentato differenze importanti da paese a paese . Prendendo come riferimento i dati al 29 marzo 2020, data in cui la Cina sembrava uscita dall'epidemia, mentre l'Europa era in piena crisi pandemica, in Cina, il tasso di letalità apparente risultava pari al 4%, in Italia (92.472 casi confermati e 10.023 decessi) al 10,8%; in Spagna (72.248 contagiati e 5.690 deceduti), al 7,9%; in Germania (52.547 contagiati e 389 morti) allo 0,7%; in Francia (37.145 contagiati e 2.311 deceduti) al 6,2%; in Iran (38.309 contagi e 2.640 morti) al 6,9% e negli USA (103.321 contagi e 1.668 morti) all'1,6%. Quasi esattamente due mesi dopo, al 27 maggio, il tasso di letalità per gli stessi paesi risultava pari al 5,5% in Cina, al 14,03% per l'Italia (32.877 deceduti su 230.158 contagiati), all'11,4% per la Spagna (26.834 deceduti su 235.400 contagiati), al 4,6% per la Germania (8.302 deceduti su 179.002 contagiati), al 19,9% per la Francia (28.379 deceduti su 142.482 contagiati), al 5,4% in Iran (7.451 deceduti su 137.724 contagiati), al 6% per gli Stati Uniti (97.529 deceduti su 1.634.010 contagiati) (World Health Organization – WHO, 2020d). E' probabile che le discrepanze rilevate siano in parte dovute a differenze nella rilevazione dei contagiati, a differenze demografiche (percentuale della popolazione anziana rispetto al totale, le persone anziane sono più suscettibili a forme gravi di malattia), a differenze dei sistemi sanitari nazionali (ad esempio per disponibilità di terapie intensive, ventilatori, dispositivi di protezione individuali).
In Italia,un ruolo rilevante nel favorire od ostacolare la velocità di diffusione dei contagi è stato attribuito all'organizzazione regionale del servizio sanitario. In Lombardia, la regione più colpita, è probabile che la maggiore diffusione dell'epidemia sia stata in parte causata da una insufficiente gestione dei malati sul territorio che ha portato ad un sovraccarico delle strutture ospedaliere, che involontariamente, hanno funzionato come “un amplificatore” dell'infezione. Questa considerazione spiegherebbe perché, nel nostro paese, il tasso di letalità da COVID-19 sia stato notevolmente diverso da regione a regione. Considerando i dati della Protezione Civile aggiornati al 5 aprile, infatti il tasso di letalità OCSE era il 6%, quello dell'Italia il 12,32%, quello della Lombardia il 17,6% e quello delle restanti regioni, esclusa la Lombardia, l'8,9%.

SARS-Cov-2, ACE-Inibitori e sartani
Il fatto che il virus SARS-CoV-2 utilizzi il recettore ACE2 per entrare nella cellula ospite ha sollevato la questione se l'uso di farmaci ACE-inibitori o sartani (bloccanti del recettore per l'angiotensina) possa influire negativamente sull'andamento della malattia COVID-19. Studi in vitro hanno evidenziato un aumento significativo dell'espressione genica del recettore ACE2 cardiaco con lisinopril (ACE-inibitore) e losartan (sartano), rispettivamente di 5 e 3 volte (Ferrario et al., 2005). Questa osservazione ha suggerito l'idea che tali farmaci possano favorire la penetrazione del virus nell'organismo. Diversi studi però condotti sul virus della SARS sembrano suggerire che non sia così. Infatti il legame del virus con il recettore ACE2 porta ad una riduzione dell'espressione dello stesso recettore (down-regulation). Questo fatto ha come conseguenza un aumento della concentrazione di angiotensina II (il recettore ACE2 bilancia la concentrazione di angiotensina II convertendola in angiotensina 1-7). A livello polmonare una eccessive quantità di angiotensina II aumenta la permeabilità vascolare e la formazione di edemi. Paradossalmente, quindi, gli ACE-inibitori e soprattutto i sartani determinando un aumento di ACE2, potrebbero avere effetti protettivi piuttosto che “tossici” (maggiore conversione di angiotensina II in angiotensina 1-7). Sulla base dei dati disponibili non ci sono  evidenze scientifiche né in un senso né nell'altro in merito al ruolo di queste due classi di farmaci nei pazienti con COVID-19 (Società Italiana di farmacologia – SIF, 2020). Le Agenzie regolatorie e le società scientifiche raccomandano pertanto ai pazienti in terapia con questi farmaci di non sospenderli.