Lamotrigina

Lamictal e altri

Tossicità - Qual è la tossicità di Lamotrigina?

Sovradosaggio: il sovradosaggio di lamotrigina (1350-3000 mg) è stato associato a capogiri temporanei, vertigini, nistagmo, lieve atassia, perdita dei riflessi, xerostomia e ipokaliemia; non si è verificata depressione respiratoria o altri eventi avversi pericolosi per la vita. Prolungamento dell’intervallo QRS (112 msec) è stato riscontrato in un paziente (possibile effetto aritmogeno della lamotrigina in caso di sovradosaggio). E’ stato riportato un caso di coma di 8-12 ore in un paziente che aveva ingerito 4-5 g di lamotrigina. In caso di dosaggio eccessivo, ridurre l’assorbimento del farmaco con lavanda gastrica, se possibile, e con la somministrazione di carbone attivato oppure paracetamolo (Harchelroad et al., 1994; Blankenhorn et al., 1992).

Tossicità riproduttiva: studi condotti su ratti trattati con una dose equivalente a 2,4 volte la massima dose di mantenimento di lamotrigina raccomandata nell’uomo non mostrano alterazioni della fertilità associata al farmaco.
La somministrazione di lamotrigina per via orale (via di somministrazione impiegata in ambito clinico) nelle prime settimane di gestazione in roditori e conigli non ha mostrato effetti teratogeni associati al farmaco (dosi equivalenti a 0,5 – 1,1 e 1,2 volte la più alta dose di mantenimento raccomandata per l’uomo); nei roditori sono stati però riscontrati riduzione del peso fetale e ritardi nel processo di ossificazione. Si è registrato un aumento dell’incidenza di morti intrauterine in seguito a somministrazione di lamotrigina isetionato per via endovenosa (dosi equivalenti a 0,6 volte la dose di mantenimento raccomandata per l’uomo). Alcuni studi condotti su topi dimostrano che la somministrazione di lamotrigina per via intraperitoneale determina malformazioni a livello dell’ippocampo e della corteccia cerebrale dipendenti dalla dose di farmaco. Altri effetti tossici osservati sono malformazioni congenite, ritardo nello sviluppo fetale (Manent et al., 2008; Padmanabhan et al., 2003). Nei ratti la lamotrigina causa una diminuzione della concentrazione di acido folico; tale fenomeno nell’uomo può determinare un aumento del rischio di sviluppare malformazioni.
La somministrazione di lamotrigina nelle ultime settimane di gestazione in roditori (dosi equivalenti a 0,1 – 0,14 e 0,3 volte la più alta dose di mantenimento raccomandata per l’uomo) ha determinato un aumento della mortalità dei cuccioli sia alla nascita che nei primi giorni di vita.
La somministrazione di lamotrigina durante il primo trimestre di gravidanza è stata associata ad un aumento del rischio di labio-palatoschisi. L’analisi dei dati raccolti nel Registro delle Gravidanze NAAED (North American Antiepilectic Drug) ha evidenziato un’incidenza di palatoschisi isolata, non-sindromica (non associata cioè ad altre manifestazioni patologiche), in neonati esposti a lamotrigina in monoterapia nei primi 3 mesi di gravidanza, rispetto alla popolazione di riferimento usata dallo stesso Registro. Mentre l’incidenza di labio-palatoschisi risulta pari a 8,9 per 1000, quella della popolazione di riferimento (popolazione generale del Brigham and Women’s Hospital Surveillance Program) è pari a 0,37 per 1000 (rischio relativo: 24) (Nelson, Holmes, 1989; Holmes et al., 2006). Sempre dall’analisi dei dati del Registro delle Gravidanze NAAED, l’incidenza totale di malformazioni maggiori riportate per lamotrigina è sovrapponibile rispetto a quella riscontrata nella popolazione generale di riferimento (2,7%) (AIFA, 2006).
L’incidenza di labio-palatoschisi associata a lamotrigina in monoterapia, riportata dal Registro delle Gravidanze NAAED è risultata più elevata rispetto alla prevalenza riscontrata in letteratura (0,5-2,16 per 1000).
L’incidenza di effetti congeniti nei nati da donne in trattamento antiepilettico è pari a circa il 10% (3 volte più elevato rispetto a quello osservato in caso di donne non epilettiche). Il rischio di malformazione dipende dal tipo di farmaco somministrato, dalla sua dose e dall’uso in monoterapia oppure politerapia (il rischio è maggiore per dosaggi elevati di farmaco e per le politerapie rispetto alle monoterapie). Le malformazioni più frequenti fra i nati esposti a
farmaci antiepilettici sono quelle cardiache.
La FDA ha inserito la lamotrigina in classe C per l’impiego in gravidanza. La classe C comprende i farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto e per i quali non sono disponibili studi specifici sull’uomo, e i farmaci per i quali non sono disponibili studi nè sull’uomo nè sull’animale. La somministrazione di lamotrigina in gravidanza deve essere riservata ai casi di effettiva necessità, dopo un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici connessi all’uso del farmaco.

Cancerogenicità: in seguito a studi condotti su roditori, la lamotrigina non è risultata cancerogena.

Mutagenicità: studi in vitro e in vivo condotti su animali non mostrano attività mutagena associata alla lamotrigina.

DL50: dopo somministrazione orale pari a 250 mg/kg (topo); > 640 mg/kg (ratto).