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Diabete Mellito

Farmaci e terapie


         

Quali farmaci per il Diabete Mellito?

Il gold standard del trattamento del diabete mellito è il mantenimento del controllo glicemico per evitare le complicanze acute e croniche della malattia.

Nel diabete mellito di tipo 1 la terapia si basa sull’uso di insulina, associata ad una dieta corretta e all’automonitoraggio della glicemia, in modo da riuscire a mantenere i livelli di emoglobina glicata, indice di controllo glicemico, sotto il valore del 7,0% (American Diabetes Association, ADA) o del 6,5% (America Association of Clinical Endocrinologist, AACE; International Diabetes Federation-Europe, IDF-Europe); la glicemia a digiuno sotto il valore di 120 mg/dL (6,7 mmoli/L (ADA) oppure di 108 mg/dL (6,0 mmoli/L) (AACE, IDF-Europe): la glicemia post-prandiale sotto il valore di 140 mg/dL (7,8 mmoli/L) (AACE) oppure di 135 mg/dL (7,5 mmoli/L) (IDF-Europe) (ADA, 2005, American College of Endocrinology, 2002; European Diabetes Policy Group, 1999).

La prima insulina esogena utilizzata nel trattamento del diabete mellito di tipo 1 era di origine animale, ottenuta per estrazione dal pancreas di bue o suino. Attualmente si utilizza insulina di origine sintetica, ottenuta con la tecnica del DNA ricombinante. L’insulina ricombinante è formata da 2 catene, A e B, legate da ponti disulfuro (-S-S-). La struttura primaria dell’insulina è specie-specifica (varia da una specie all’altra) e questo spiega la comparsa di anticorpi antinsulina responsabili di alcune insulino-resistenze. Questi anticorpi sono utilizzati in diagnostica per il dosaggio radio-immunologico dell’insulina.

L’insulina è disponibile come insulina umana o come derivati sintetici leggermente modificati (insulina aspart, insulina detemir, insulina glargine, insulina glulisina, insulina lispro) caratterizzati da profili di farmacocinetica particolari per comparsa dell’azione farmacologica (tempo di latenza), concentrazioni plasmatiche di picco, durata dell’effetto ipoglicemizzante.

L’insulina umana è distinta in insulina a breve, intermedia, lunga durata d’azione in base al tempo necessario alla comparsa dell’effetto ipoglicemizzante (tempo di latenza), alla concentrazione plasmatica massima e alla durata dell’azione.
L’insulina a breve durata d’azione, anche identificata come “insulina regolare“ (insulina R), è un’insulina non modificata, solubile, somministrabile per via sottocutanea, endovenosa e intramuscolare. E’ l’unica insulina usata in caso di coma diabetico e di intervento chirurgico. E’ caratterizzata da un tempo di latenza di 30 minuti e da una durata d’azione di circa 8 ore.
L’insulina a durata d’azione intermedia comprende l’insulina isofano (insulina NPH), l’insulina zinco protamina e l’insulina zinco amorfa sospensione. Sono insuline in sospensione o legate a sostanze (protamina, complessi con lo zinco) che rallentano l’assorbimento e quindi aumentano il tempo di latenza.
L’insulina a lunga durata d’azione è formulata in modo tale da avere un tempo di latenza prolungato e l’assenza di un picco di concentrazione plasmatico. Sono insuline a lunga durata d’azione l’insulina zinco sospensione cristallina (insulina ultralenta).
Esistono poi formulazioni di insulina dette bifasiche o intermedie che sono formate da miscele di diversi tipi di insulina umana e presentano un profilo di farmacocinetica intermedio fra l’insulina a durata d’azione intermedia o lunga.
Le insuline a durata d’azione intermedia o lunga hanno un tempo di latenza di 1-2 ore e una durata dell’effetto ipoglicemizzante di 16-35 ore.

Nel diabete mellito di tipo 2 la terapia si avvale di classi differenti di farmaci ipoglicemizzanti da utilizzare in monoterapia o in associazione, combinati sempre ad uno stile di vita adeguato (esercizio fisico giornaliero e dieta mediterranea). Tutti i regimi farmacologici per il trattamento del diabete di tipo 2, indipendentemente dai farmaci selezionati, presuppongono sempre un regime alimentare ipocalorico, ricco in fibre e povero in grassi saturi e proteine, finalizzato a ridurre il grasso. Il regime alimentare infatti influenza diversi fattori di rischio per il diabete di tipo 2: obesità, sindrome metabolica, dislipidemie, ipercolesterolemia, malattia cardiovascolare.

Le classi dei farmaci ipoglicemizzanti comprendono: biguanidi, glinidi, glitazoni (anche noti come tiazolidinedioni), inibitori dell’alfa-glucosidasi, insulina, sulfoniluree.

Nel diabete mellito di tipo 2 la terapia di associazione permette di ottimizzare gli effetti terapeutici e ridurre gli effetti collaterali quali aumento del peso corporeo, disturbi gastrointestinali, rischio di ipoglicemia. Se la terapia combinata e il cambiamento nello stile di vita non consentono di raggiungere i target terapeutici prefissati, lo step successivo è quello di introdurre il trattamento con insulina.

Per la scelta del trattamento farmacologico del paziente con diabete mellito di tipo 2 il primo aspetto da considerare è il quadro glicometabolico (Linee Guida ESC/EASD, 2007):
• pazienti con iperglicemia a digiuno: le classi di farmaci indicate raccomandate comprendono biguanidi, sulfoniluree ad azione prolungata, glitazoni (tiazolidinedioni), insulina a lunga durata d’azione
• pazienti con iperglicemia post-prandiale: le classi di farmaci indicate comprendono inibitori dell’alfa-glucosidasi, sulfoniluree ad azione rapida, glinidi, insulina rapida o analoghi sintetici dell’insulina
• pazienti con resistenza all’insulina: le classi di farmaci indicate comprendono biguanidi, glitazoni (tiazolidinedioni), inibitori dell’alfa-glucosidasi
• pazienti con ridotta produzione di insulina: le classi di farmaci indicate sulfoniluree, glinidi, insulina

Altri parametri che influenzano la scelta dei farmaci da utilizzare per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 comprendono: peso corporeo (indice di massa corporea, BMI), disturbi gastrointestinali, rischio di ipoglicemia, funzionalità renale (insufficienza renale) ed epatica, profilo cardiovascolare (insufficienza cardiaca).

La somministrazione di sulfoniluree deve essere attentamente valutata in caso di incremento del peso corporeo, di aumentato rischio ipoglicemico e insufficienza renale. I glinidi devono essere somministrati con cautela in caso di aumento di peso, ipoglicemia e insufficienza epatica; le biguanidi in caso di disturbi gastrointestinali e del distretto cardio-polmonare, in caso di insufficienza epatica e renale; i glitazoni (tiazolidinedioni) in caso di aumento di peso, insufficienza epatica e disturbi a carico della funzione cardio-polmonare; l’insulina in caso di incremento ponderale e rischio ipoglicemico; gli inibitori dell’alfa-glucosidasi in caso di disturbi a carico del tratto gastrointestinale e di alterata funzione del fegato.

La metformina costituisce il farmaco di scelta nel trattamento del paziente con diabete mellito di tipo 2 che non riesce a controllare il peso corporeo con la sola dieta. Nei pazienti non in sovrappeso od obesi e nei pazienti con controindicazione o intolleranza alla metformina sono indicate le sulfoniluree. La metformina può essere utilizzata in monoterapia o in associazione alle sulfoniluree, ai tiazolidinedioni e all’insulina.

Nei pazienti che non rispondono al trattamento con metformina associata alla restrizione della dieta, oltre alle sulfoniluree, come farmaci di seconda linea possono essere associati acarbosio (effetto indesiderato: flatulenza), insulina (incremento del rischio di ipoglicemia e incremento ponderale), pioglitazone, repaglinide.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con sulfoniluree e regime dietetico, che non riescono a controllare la malattia, è possibile introdurre nel regime terapeutico un secondo farmaco ipoglicemizzante come acarbosio, pioglitazone, insulina.

Altri farmaci approvati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 sono gli agonisti del recettore GPL-1 (peptide-1 simil glucagone) e gli inibitori della dipeptidil dipeptidasi 4 (DPP-4) o gliptine. Gli inibitori della dipeptidil dipeptidasi 4 (DPP-4) sono indicati in Europa in combinazione con metformina o un glitazone (tiazolidinedioni) e in USA in monoterapia. Gli agonisti del recettore GPL-1 e le gliptine costituiscono le basi della terapia incretinica del diabete mellito focalizzata sul miglioramento della secrezione dell’insulina in risposta allo stimolo iperglicemico. Questi farmaci sono raccomandati come trattamento di seconda o terza linea nei pazienti che non rispondono alla monoterapia con metformina (farmaco di prima linea nel trattamento del diabete di tipo 2) oppure all’associazione di metformina con le sulfoniluree o in alternativa con il pioglitazone e possono costituire uno step precedente all’introduzione della terapia insulinica. In alcune sottoclassi di pazienti inoltre, gli agonisti del recettore GPL-1 e le gliptine potrebbero essere utilizzati in monoterapia e in prima linea (pazienti in cui l’aumento di peso e il rischio di ipoglicemie potrebbero rappresentare controindicazioni importanti) (Bruno et al., 2011; Garber, 2010; Waugh et al., 2010; Adler et al., 2009; Misurski et al., 2009; Nathan et al., 2009; Rodbard et al., 2009). Le gliptine ad esempio possono essere utilizzate in caso di insufficienza renale anche grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata, eGFR, compresa fra 15 e 30 ml/min) con un aggiustamento della dose. Fa eccezione il linagliptin che può essere somministrato senza modificare la posologia in pazienti con insufficienza renale od epatica, indipendentemente dal grado di insufficienza, perchè eliminato per il 90% in forma immodificata per via enterobiliare e con indicazioni preliminari di effetti positivi sull’albuminuria (riduzione del rapporto urinario albumina/creatinina: 32% vs 6% rispettivamente con linagliptin e placebo) (Groop et al., 2013).

Diversi studi sono stati condotti per valutare il ruolo delle gliptine in pazienti con rischio cardiovascolare.
In una metanalisi, che ha preso in considerazione 70 studi clinici randomizzati per un totale di quasi 42000 pazienti, la somministrazione di gliptine è stata associata ad una riduzione statisticamente significativa del rischio di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale (esito clinico primario) rispetto al gruppo di controllo (p < 0,001) (Monami et al., 2013).
Questo dato non è stato confermato da due studi clinici di ampie dimensioni condotti con saxagliptin e alogliptin, lo studio SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus - Thrombolysis in Miocardial Infarction) e lo studio EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care).
Lo studio SAVOR-TIMI 53, ha arruolato 16.492 pazienti con diabete di tipo 2 e precedente malattia cardiovascolare o con più fattori di rischio cardiovascolari. L’esito clinico primario composito era rappresentato da mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus ischemico non fatale. I pazienti sono stati trattati con saxagliptin o placebo in aggiunta alla terapia standard. Sebbene il farmaco non sia risultato superiore a placebo, ha soddisfatto i requisiti di non inferiorità rispetto all’esito clinico primario (hazard ratio con saxagliptin: 1,00; IC 95% 0,89-1,12; p=0,99 per la superiorità; p < 0,001 per la non inferiorità). Nei pazienti trattati con saxagliptin è stato osservato un aumento, statisticamente significativo, del tasso di ospedalizzazione per scompenso cardiaco (3,5% vs 2,8%) senza aumento dell’incidenza di mortalità (Scirica et al., 2013).
Lo studio EXAMINE è stato condotto su 5380 pazienti con diabete di tipo 2 e sindrome coronarica acuta nei 15-90 giorni precedenti trattati con alogliptin o placebo e seguiti per 18 mesi. Al termine del trial alogliptin non è risultato influenzare l’esito clinico primario, rappresentato da mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale (hazard ratio per alogliptin: 0,6; p< 0,001 per la non inferiorità) (White et al., 2013).

Altra classe di farmaci approvata per il trattamento del diabete di tipo 2 è la classe degli inibitori del co-trasportatore di sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT 2). I trasportatori sodio-glucosio di tipo 2, localizzati nel primo tratto del tubulo prossimale del nefrone, sono responsabili di circa il 90% del riassorbimento renale di glucosio. Il nefrone è l’unità funzionale del rene dedicata alla funzione di filtrazione. Il nefrone è composto da diverse parti: corpuscolo renale, tubulo contorto prossimale, ansa di Henle, tubulo contorto distale. Quest’ultimo termina nel dotto collettore che porta l’urina nella pelvi renale. L’inibizione dei trasportatori SGLT 2 impedisce il riassorbimento del glucosio che pertanto viene escreto nelle urine (glicosuria).

I farmaci inibitori della SGLT 2 comprendono (in ordine di approvazione in Europa) dapagliflozin, canagliflozin e empagliflozin. A questi si aggiunge ipragliflozin approvato nel gennaio 2014 in Giappone (specialità medicinale: Suglat).
Dapagliflozin è stato approvato in Europa nel 2012 e negli USA a gennaio 2014 (specialità medicinale: Forxiga). E’ disponibile in commercio anche l’associazione con metformina, approvata sia in Europa (gennaio) che negli USA (ottobre) nel 2014 (specialità medicinale: Xigduo).
Canagliflozin è stato approvato in Europa nel novembre del 2013 e a marzo 2013 negli USA (specialità medicinale: Invokana). Anche per canagliflozin è disponibile la combinazione con metformina, approvata in Europa ad aprile 2014 (specialità medicinale Vokanamet) e negli USA nell’agosto del 2014 (specialità medicinale: Invokamet).
Empagliflozin è stato approvato in Europa a maggio del 2014 e negli USA ad agosto dello stesso anno (specialità medicinale: Jardiance). A febbraio 2015 la FDA (Food and Drug Administration), l’agenzia statunitense che si occupa di farmaci, ha approvato la combinazione empagliflozin più linagliptin (specialità medicinale: Glyxambi).

I farmaci impiegati nel trattamento del diabete mellito comprendono (le specialità medicinali presenti in Italia sono riportate in corsivo):
biguanidi
metformina (Bi Euglucon M, Competact, Diaglimet, Dialinax, Efficib, Eucreas, Glibomet, Gliconorm, Glicorest, Glubrava, Glucophage, Janumet, Metbay, Metfonorm, Metforal, Metforalmille, metformina, metformina/Glibenclamide, Pleiamide, Suguan M, Velmetia, Vokanamet, Xigduo, Zuglimet)
• fenformina (Bidiabe)
sulfoniluree
• clorpropamide (Bidiabe, Diabemide, Pleiamide)
glibenclamide (Bi Euglucon M, Daonil, Diaglimet, Dialinax, Euglucon, Gliben, Glibomet, Gliboral, Gliconorm, Glicorest, metformina/Glibenclamide, Suguan M)
• gliclazide (Diabrezide, Diamicron, Diazid, Dramion, Galtes, Gliclazide, Glucobloc)
• glimepiride (Amaryl, Diamel, Glimepiride, Solosa, Tandemact)
• glipizide (Minidiab)
• gliquidone (Glurenor)
Insulina
insulina umana (Actraphane, Actrapid, Humulin, Humulin I, Humulin R, Insuman, Protaphane)
insulina aspart (Novomix, Novorapid)
insulina detemir (Levemir)
insulina glargine (Lantus)
insulina glulisina (Apidra)
insulina lispro (Humalog)
inibitori dell’alfa-glucosidasi
• acarbosio (Acarphage, Glicobase, Glucobay)
glitazoni (tiazolidinedioni)
• pioglitazone (Actos, Glubrava, Glustin, Tandemact)
glinidi
• repaglinide (Novonorm, Repaglinide)
agonisti del recettore del GPL-1
• exenatide (Byetta)
• liraglutide (Victoza)
• lixisenatide (Lyxumia)
inibitori della dipeptidil dipeptidasi 4 (DPP-4) (gliptine)
• alogliptin (Incresync, Vipdomet, Vipidia)
• linagliptin (Trajenta)
• saxagliptin (Onglyza)
• sitagliptin (Efficib, Janumet, Januvia, Tesavel, Velmetia, Xelevia)
• vildagliptin (Eucreas, Galvus)
inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT 2)
• canagliflozin (Vokanamet)
• dapagliflozin (Forxiga, Xigduo)
• empagliflozin (Jardiance)
• ipragliflozin