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Diclofenac

Voltaren, Dicloreum, Voltfast e altri

Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Diclofenac?


         

L’assorbimento è rapido quando il diclofenac viene somministrato come soluzione orale, per via rettale, sottocutanea o intramuscolare; decisamente più lento quando impiegato come forma farmaceutica gastroresistente.

Somministrazione orale
La presenza di cibo a livello gastrointestinale ritarda il tempo di picco plasmatico (1-4,5 ore e in alcuni pazienti fino a 12 ore) e ne riduce il picco di concentrazione ematica (di circa il 40%).

Il diclofenac subisce effetto di primo passaggio epatico.

Biodisponibilità orale: 50-60%.

Tempo di picco plasmatico: 0,33-2 ore (diclofenac sodico a rilascio rapido); 2-4 ore (forma farmaceutica a rilascio controllato). Il tempo di picco plasmatico può essere ridotto dalla contemporanea somministrazione di antiacidi. Quando il diclofenac è combinato con idrossietilpirrolidina il tempo necessario per arrivare a concentrazioni ematiche farmacologicamente efficaci aumenta (un quarto d’ora per diclofenac sale di sodio, un’ora circa per diclofenac idrossietilpirrolidina).

Picco plasmatico (forma farmaceutica a rilascio controllato): 1,0 mg/ml (dose di 25 mg), 1,5 mg/ml (dose di 50 mg), 2,0 mg/ml (dose di 75 mg).
I valori di picco plasmatico non variano fra diclofenac sale di sodio e diclofenac idrossietilpirrolidina.

L’AUC per la forma farmaceutica a rilascio controllato del diclofenac risulta proporzionale alla dose nell’intervallo tra i 25 e 150 mg.

Somministrazione transdermica
Dopo l’applicazione di un singolo cerotto di diclofenac sulla cute intatta si raggiungono in 10-20 ore concentrazioni plasmatiche di picco di 0,7-6 ng/ml. Le concentrazioni plasmatiche dopo l’applicazione del cerotto due volte/die per cinque giorni sono state di 1,3-8,8 ng/ml.

Somministrazione sottocutanea
La combinazione di diclofenac con le betaciclodestrine ha permesso di ridurre il volume della formulazione iniettabile da 3 a 1 ml consentendo la somministrazione per via sottocutanea (le formulazioni iniettabili da 3 ml sono somministrabili solo per via intramuscolare). Le betaciclodestrine infatti aumentano l’idrosolubilità del diclofenac e la sua biodisponibilità.

Dopo somministrazione di una dose iniettabile di 1 ml di diclofenac contenente 75 mg, il picco di concentrazione plasmatica è risultato pari a 2,138+/-0,646 mcg/ml e il tempo di picco plasmatico pari a 40 minuti.

L’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) risulta quasi doppia rispetto a quella ottenuta con la somministrazione orale o rettale, perchè la somministrazione sottocutanea non presenta l’effetto di primo passaggio epatico.

AUC0-t: 261,94+/-53,29 mcg/ml/min.

Somministrazione intramuscolare
Dopo somministrazione di una dose iniettabile di 1 ml contenente 75 mg di diclofenac, il picco plasmatico risulta pari a 2,603+/-0,959 mcg/ml e il tempo di picco plasmatico pari a 34 minuti.

Come osservato per la somministrazione sottocutanea, anche nel caso della somministrazione intramuscolare l’AUC risulta doppio rispetto alla somministrazione orale o rettale per l’assenza dell’effetto di primo passaggio epatico.

AUC0-t: 250,07+/-46,89 mcg/ml/min.

Distribuzione, metabolismo, escrezione
Il diclofenac si distribuisce ampiamente nei tessuti dell’organismo, quantità significative del farmaco si ritrovano nel liquido sinoviale.

Legame sieroproteico: 99%.

Vd: 550 ml/kg.

Il diclofenac viene escreto nel latte materno.

Il diclofenac è metabolizzato a 4’-idrossidiclofenac, 5-idrossidiclofenac, 3’-idrossidiclofenac e 4’,5-idrossidiclofenac. Il diclofenac è substrato dell’isoforma CYP2C9 del citocromo P450 che ne catalizza le reazioni di idrossilazione. I farmaci che inibiscono o inducono il CYP2CP possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche del diclofenac con effetti sulla sua attività farmacologica.

Emivita: 1-2 ore; 12 ore (cerotto transdermico).

L’emivita non risulta prolungata in caso di insufficienza renale anche se i livelli plasmatici del farmaco e dei metaboliti risultano più elevati (Brodgen et al., 1980).

Clearance: 350 ml/min.

L’insufficienza epatica riduce la clearance dei metaboliti del diclofenac, ma non risulta modificare la clearance.

Il diclofenac viene escreto principalmente con le urine (50-70% della dose) e in minor misura con le feci (30-35% della dose).

Nelle urine sono presenti derivati coniugati con l’acido glucuronico oppure con il solfato, meno dell’1% della dose è presente come farmaco immodificato.

Circa il 90% di una dose endovenosa viene escreta in 96 ore.

I parametri farmacocinetici (AUC, escrezione) non risultano modificati in caso di nefropatia (CLcr: 3-42 ml/min) o epatopatia (cirrosi o epatite Cronica attiva).