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Diidrocodeina

Paracodina, Cardiazol Paracodina

Farmacologia - Come agisce Diidrocodeina?


         

La diidrocodeina è un analgesico oppioide classificato come agonista parziale o “debole”. Gli agonisti oppioidi parziali inducono gli stessi effetti degli agonisti forti ma con intensità minore (l’agonista oppioide prototipo, standard di riferimento per tutti i farmaci analgesici forti è la morfina) (Katzung et al., 2011).

La diidrocodeina è approvata in diversi paesi. In Italia sono disponibili formulazioni orali (gocce, sciroppo) per il trattamento della tosse. Negli USA, in Inghilterra, Francia, la diidrocodeina è disponibile in formulazioni orali e iniettabili per il trattamento del dolore da moderato a grave. In tali formulazioni, la diidrocodeina compare da sola o in associazione ad altri principi attivi, come acido acetilsalicilico o paracetamolo.

Strutturalmente analoga alla codeina, la diidrocodeina presenta attività analgesica simile. L’attività di sedazione della tosse della diidrocodeina si manifesta a dosi inferiori rispetto a quelle necessarie per indurre analgesia.

Analgesia
Come analgesico, la diidrocodeina è meno potente della morfina (30 mg per via intramuscolare di diidrocodeina hanno un effetto analgesico equiparabile a quello di 10 mg di morfina intramuscolo) (Gray et al., 2011).

La diidrocodeina è classificata come analgesico oppioide “debole” o minore. Gli analgesici oppioidi “deboli”, a differenza di quelli “forti”, come la morfina, presentano l’effetto “tetto”: superato un certo dosaggio, l’effetto analgesico non aumenta più mentre aumentano gli effetti collaterali.

Secondo l’approccio a gradini individuato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, gli analgesici oppioidi “deboli” sono raccomandati per il trattamento del dolore moderato, da soli o in associazione con paracetamolo o FANS (WHO, 1986).

Gli effetti collaterali indotti dalla diidrocodeina risultano meno significativi rispetto a quelli che accompagnano la somministrazione di morfina.

Tosse
La tosse può essere provocata volontariamente oppure può essere un atto riflesso. In quest’ultimo caso, si ha la stimolazione di recettori presenti nei bronchi e nella trachea e, in misura minore, anche nell’orecchio, nei seni paranasali, nell’esofago, diaframma, pleura e pericardio. Lo stimolo, attraverso vie nervose afferenti (principalmente il nervo vago), arriva al centro della tosse situato nel bulbo cerebrale. Dal centro della tosse parte la risposta che attraverso vie nervose efferenti arriva ai muscoli respiratori il cui movimento meccanico genera la tosse.

La diidrocodeina agisce sul centro della tosse presente nel bulbo, struttura situata nel tronco cerebrale, riducendo frequenza e intensità degli impulsi della tosse.

La diidrocodeina è stata utilizzata in caso di dispnea in pazienti affetti da ostruzione cronica delle vie aeree (Johnson et al., 1983).

La soppressione del riflesso della tosse è un’azione nota degli analgesici oppioidi e rientra tra gli effetti che vanno incontro a tolleranza (per tolleranza si intende la perdita graduale di efficacia del farmaco per cui è necessario aumentare la dose per mantenere il grado iniziale di risposta). La soppressione della tosse può provocare accumulo di secrezione con conseguente ostruzione delle vie respiratorie fino a collasso alveolare (atelettasia) (Katzung et al., 2011).

Sembra che i recettori coinvolti negli effetti antitosse dei farmaci oppioidi siano diversi da quelli coinvolti nell’analgesia perchè oppioidi privi di attività analgesica sono risultati in grado di inibire il riflesso della tosse (Katzung et al., 2011).

Meccanismo d’azione
I farmaci oppioidi agiscono su recettori specifici (mu, delta, kappa) presenti in diverse aree del sistema nervoso centrale. Gli effetti farmacologici dei diversi recettori possono essere distinti come segue:
1) recettore mu (distribuzione prevalentemente centrale): analgesia (sopraspinale mu1, spinale mu2), depressione respiratoria (mu2), euforia, ritenzione urinaria, costipazione, nausea e vomito, ipotensione ortostatica, miosi, bradicardia, prurito, dipendenza fisica;
2) recettore kappa (distribuzione prevalentemente corticale e spinale): analgesia spinale, sedazione, miosi;
3) recettore delta (distribuzione midollare e centrale; sono presenti soprattutto nell’amigdala): analgesia sovraspinale, induzione di nausea e vomito, miosi.

Il recettore mu rappresenta il recettore principale su cui agiscono i farmaci oppioidi e dall’interazione con questo recettore dipendono essenzialmente gli effetti analgesici, la depressione respiratoria e il fenomeno della dipendenza fisica (Katzung et al., 2011). Mentre la morfina è un agonista forte del recettore mu, la diidrocodeina ne è un agonista debole.

In vitro la diidrocodeina e i suoi metaboliti hanno evidenziato un diverso grado di affinità verso i diversi tipi recettoriali degli oppioidi. L’affinità maggiore è stata osservata per il recettore mu sia per la diidrocodeina che i suoi metaboliti (diidrocodeina-6-O-glucuronide, diidromorfina, diidromorfina-3-O-glucuronide, diidromorfina-6-O-glucurnide). L’affinità della diidromorfina, e del suo glucuronide (diidromorfina-6-glucuronide) per il recettore mu, è risultata, in vitro, più elevata di circa 70 volte rispetto a quella della diidrocodeina. Per quanto riguarda l’affinità verso il recettori delta, il grado di affinità fra diidrocodeina e i suoi metaboliti è risultato sovrapponibile con l’eccezione della diidrocodeina-6-O-glucuronide che presenta un’affinità doppia rispetto alla diidrocodeina. Infine per quanto riguarda il recettore degli oppioidi di tipo kappa, i due derivati 6-O-glucuronide sono risultati avere un’affinità chiaramente inferiore rispetto ai composti di partenza, diidrocodeina e diidromorfina; quest’ultima ha evidenziato una affinità pari a circa 60 volte quella della diidrocodeina. L’analisi dei dati di affinità recettoriale ha permesso di evidenziare come la diidromorfina e il suo derivato 6-O-glucuronide contribuiscano in maniera rilevante agli effetti farmacologici della diidrocodeina (Schmidt et al., 2002).

Abuso
Episodi di abuso del farmaco si sono verificati soprattutto quando la diidrocodeina è stata utilizzata come alternativa al metadone o alla buprenorfina nel trattamento della dipendenza da oppiacei. L’efficacia della diidrocodeina per quest’indicazione è tuttora controversa anche perchè è meno efficace sia del metadone che della buprenorfina.