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Fluconazolo

Diflucan, Elazor, Flukimex e altri

Farmacologia - Come agisce Fluconazolo?


         

Il fluconazolo è un farmaco efficace nel trattamento di infezioni micotiche localizzate e sistemiche sostenute dal genere candida e da altri funghi patogeni.

Appartiene al gruppo degli antimicotici triazolici. La presenza del sostituente triazolico aumenta la selettività del farmaco per il citocromo P450 fungino (minore tossicità per l’uomo), l’idrosolubilità, la resistenza alla degradazione rispetto ai derivati imidazolici.

Il fluconazolo è attivo sia in vitro che in vivo verso candida spp. (C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C lusitaniae, C. kirusci, C. parapsilosis, C. guilliermandi); circa il 90% dei ceppi isolati di candida sono risultati sensibili a concentrazioni di fluconazolo comprese fra 0,25-6,4 mg/L. In genere il fluconazolo si comporta come fungistatico (inibitore della replicazione) verso il genere candida.

E' attivo verso Criptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Paracoccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Tricophyton spp. (Dismukes, 1988).

E' scarsamente attivo nei confronti di Aspergillus spp. (Calonghi, Gabbi, 1989).

Il fluconazolo agisce selettivamente sul citocromo P450 fungino: provoca l’inibizione dell’enzima lanosterolo C-14 demetilasi con conseguente blocco della sintesi di ergosterolo, uno dei costituenti principali della membrana cellulare fungina. La mancata formazione di ergosterolo provoca un aumento della permeabilità della membrana a cui segue morte cellulare.

L’azione del fluconazolo sul complesso enzimatico del citocromo P450 della candida è selettiva: il farmaco quindi non interferisce con la sintesi di androgeni ed estrogeni nell’uomo.

Nel trattamento dell’infezione vaginale da candida, il fluconazolo (dose singola di 150 mg) è efficace nell'indurre risposta terapeutica (92% delle pazienti - follow up a breve termine; 83% - follow up a lungo termine, 27-62 giorni) e nell'eradicare la micosi (94% - follow up a breve termine; 73% - follow up a lungo termine) (Grant, Clissold, 1990).

Non sembrano vi siano differenze di efficacia fra pazienti non predisposte o predisposte all’infezione da candida (uso di contraccettivi orali, terapia antibiotica, 4 o più episodi di candida nel corso dell'anno precedente il trattamento con fluconazolo).

L'impiego di fluconazolo come terapia di profilassi determina una riduzione della frequenza delle recidive (42% vs 68 %, rispettivamente con fluconazolo o placebo, profilassi di 12 mesi) ed un aumento dell'intervallo di tempo che intercorre fra un episodio ed il successivo di infezione (363 vs 182 giorni, rispettivamente con fluconazolo o placebo); 2 mesi dopo la sospensione del trattamento di profilassi con fluconazolo, la percentuale di pazienti non incorsi in un nuovo episodio di infezione da candida è risultata più elevata con fluconazolo rispetto al placebo (94 vs 84%) (Sobel, 1992).

L’uso di fluconazolo nel trattamento delle candidosi è stato associato allo sviluppo di ceppi di candida resistenti. La resistenza, che si manifesta dopo somministrazione prolungata di fluconazolo, è probabilmente dovuta ad una ridotta permeabilità della membrana cellulare al farmaco (Hitchcock et al., 1993).

Il fluconazolo sembra, inoltre, possedere azione tossica diretta a livello dei fosfolipidi di membrana; sembra inibire la trasformazione del micete da ifa sferulare a ifa filamentosa, forma della candida più resistente all’azione dell’antimicotico (Calonghi, Gabbi, 1989).

Il fluconazolo non deprime la risposta immunitaria in pazienti immunodepressi: non interferisce con la proliferazione dei linfociti, con l'attività di fagocitosi dei leucociti polimorfonucleati e dei neutrofili (Perry et al., 1995).

Infezione vaginale da candida
il fluconazolo è risultato di poco più efficace di clotrimazolo a distanza di 1-2 settimane dal trattamento per infezione vaginale da candida (99% vs 97% dei pazienti) (Br. J. Obst. Gynaec., 1989): più efficace di miconazolo (81% vs 78% dei pazienti). Dopo circa 1 mese la percentuale di pazienti asintomatiche è stata più alta con fluconazolo rispetto a clotrimazolo (93% vs 84%) e rispetto a miconazolo (86% vs 80%) (Van Heusden et al., 1990).

Il fluconazolo (dose singola di 150 mg) risulta più efficace di itraconazolo (400 mg/die per 1 giorno) nel provocare eradicazione della micosi (dopo 26 giorni dal trattamento, la micosi è presente, rispettivamente nel 41% vs 51% delle pazienti) (Rees, Phillips, 1992). Rispetto a ketoconazolo, il fluconazolo ha mostrato attività terapeutica di poco maggiore nel risolvere o migliorare la sintomatologia e nell'eradicare la candida (91,9% vs 83,1% delle pazienti) (Mazziotti et al., 1992).

Nel trattamento della candidosi recidivante, il fluconazolo (dose singola di 150 mg) ha mostrato efficacia comparabile a itraconazolo (400 mg/die per 2 giorni) dopo 1 settimana dal trattamento; maggiore attività dopo 4 settimane (risposta clinica ed eradicazione batterica evidenti nell'83 vs 80% delle pazienti) (Ziegler, Soltz-Szots, 1994).

Infezione esofagea da candida
In caso di pazienti immunodepressi, il fluconazolo ha mostrato efficacia analoga a clotrimazolo nella cura dell’infezione esofagea da candida; efficacia simile o maggiore a ketoconazolo (risposta completa: 85% vs 65% dei pazienti).

Meningite criptococcica
Il fluconazolo (200 mg/die) possiede efficacia terapeutica comparabile a quella di amfotericina B (0,4 mg/kg/die) in caso di pazienti affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), che non presentano alterazioni psichiche (pazienti a basso rischio). Provoca inoltre minori effetti collaterali rispetto all’amfotericina B (JAMA, 1990).

Il fluconazolo è risultato più efficace del placebo nel prevenire la comparsa di recidive (tasso di reinfezione: 3% vs 37%).

Onicomicosi
Il termine onicomicosi è sinonimo di micosi delle unghie. le onicomicosi rappresentano circa un terzo delle infezioni della pelle e la metà delle infezioni delle unghie sostenute da funghi e lieviti patogeni. Possono interessare la lamina ungueale, la matrice o il letto dell’unghia e comportano alterazione strutturale e/o funzionale dell’unghia. le onicomicosi delle unghie dei piedi sono più frequenti di quelle delle mani.

La somministrazione di fluconazolo nel trattamento della onicomicosi alle mani, al dosaggio di 450 mg una volta alla settimana per 3 msi, ha determinato nei trial clinici un tasso di guarigione clinica del 90%. Nelle infezioni micotiche delle unghie dei piedi, il fluconazolo è stato associato a miglioramento clinico nel 72-89% dei casi, a fronte di una durata della cura di 1-9 mesi.

Tinea capitis
Il fluconazolo ha evidenziato un’efficacia sovrapponibile al farmaco di riferimento, la griseofulvina, nel trattamento della tinea capitis anche nella popolazione pediatrica.

In uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, il tasso di guarigione clinica e micologica è risultato pari al 48% vs 51,3% (p=0,32) rispettivamente con fluconazolo (6 mg/kg/die) e griseofulvina (11 mg/kg/die) dopo un trattamento di 6 settimane in pazienti fino ai 15 anni di età (Foster et al., 2005).

Analoghi risultati sono stati osservati in un altro studio randomizzato, controllato in singolo cieco in cui ragazzi di età compresa fra 1 e 16 anni sono stati trattati con fluconazolo (5 mg/kg/die) per 4 settimane o griseofulvina (15 mg/kg/die) per 6 settimane. Dopo 8 settimane il tasso di guarigioni complete è stato sovrapponibile nei due gruppi di pazienti (78,9% vs 76,2% rispettivamente con fluconazolo e griseofulvina) (Dastghaib et al., 2005).