BrandMemo | manage and share brands you love  Pharmamedix su Facebook  Pharmamedix su Twitter
 Home | News | About us | Comitato scientifico | Iscriviti | Utenti | Etica | Contenuti | Guida | Faq | Stage | Contatti
Logo Pharmamedix
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ketamina

Ketamina Molteni

Farmacologia - Come agisce Ketamina?


         

La ketamina (o chetamina; INN: ketamine) è un anestetico generale, non barbiturico, ad azione rapida, ottenuto a partire dalla fenciclidina (PCP). E’ disponibile sotto forma di miscela racemica, contenente uguali quantità dei due isomeri: (S+) ketamina e (R-) ketamina. La (S+) ketamina è caratterizzata da una potenza analgesica pari a 3-4 volte quella dell’isomero (R-).

La ketamina possiede elevata attività analgesica, associata però ad intensi effetti collaterali, soprattutto causati dalla stimolazione del sistema cardiovascolare. L’azione analgesica dell’enantiomero (S+) ketamina è risultata maggiore nell’uomo rispetto alla donna. Nella donna infatti la clearance del farmaco aumenta di circa il 20%, condizione che comporta, a parità di dosaggio, una concentrazione plasmatica di ketamina significativamente più elevata nei pazienti di sesso maschile (Sigtermans et al., 2009). L’azione analgesica si manifesta a dosi subanestetiche per inibizione acompetitiva dei recettori NMDA del glutammato.

La ketamina sembra agire a livello mesencefalico, con un’induzione rapida ma meno veloce dei barbiturici. Dopo somministrazione endovena l’anestesia si manifesta entro 30 secondi (durata di 10-15 minuti) ed entro 3-5 minuti dalla somministrazione intramuscolare (durata di 12-25 minuti). La durata dell’analgesia, dopo somministrazione intratecale ed extradurale, è rispettivamente di 1 e 4 ore (Reilly, Nimmo, 1987). Dopo anestesia regionale gli effetti del farmaco durano per 14 minuti (Amiot et al., 1985).

La ketamina è un antagonista dei recettori postsinaptici NMDA verso cui evidenzia moderata affinità. I recettori NMDA, identificati con il nome di una delle molecole agoniste, l’N-metil-D-aspartato, sono recettori ionotropici, funzionano cioè come canali ionici lasciando fluire, dopo attivazione, Na e Ca verso l’interno della cellula e K verso l’esterno. Il principale agonista del recettore NMDA è l’acido glutammico, il principale neurotrasmettitore ad attività eccitatoria; altri agonisti sono, oltre all’N-metil-D-aspartato, la glicina, le poliamine e i protoni. Fra gli antagonisti del recettore compaiono lo ione magnesio e lo ione zinco. Il recettore presenta, oltre al sito di attivazione e di inibizione, un terzo sito, di fosforilazione, sul lato endoplasmatico, e un quarto sito di ossidoriduzione, sul lato extraplasmatico, la cui attivazione regola ulteriormente l’attività ionotropica del recettore. I recettori NMDA sembrerebbero coinvolti nei processi di apprendimento e della memoria sia a lungo che a breve termine e nei meccanismi che originano iperalgesia e allodinia (percezione di dolore da uno stimolo che non dà dolore) conseguenti a danno tissutale o nervoso.

Nello stato di riposo il recettore NMDA è inattivo e il suo canale ionico è bloccato dalla presenza all’interno degli ioni magnesio. L’interazione con neurotrasmettitori eccitatori provoca depolarizzazione della membrana e rimozione dello ione magnesio con conseguente apertura del canale, flusso intracellulare di calcio e sodio e fuoriuscita di potassio. Questa situazione attiva una serie di reazioni a catena, di fosforilazione, di chinasi intracellulari.

La ketamina agisce verso i recettori NMDA come antagonista acompetitivo perchè il blocco dei recettori è condizionato dal legame con agonisti endogeni come la glicina. Questo particolare tipo di antagonismo dipende dal fatto che la ketamina per inibire il recettore deve trovare il canale recettoriale nello stato di apertura. Da studi ulteriori sembrerebbe, tuttavia, che la ketamina sia in grado di legarsi al recettore NMDA anche nello stato di chiusura e questo presupporrebbe la presenza di un sito idrofobico transmembrana accessibile (Orser et al., 1997). La ketamina una volta legata al recettore NMDA condiziona l’apertura del canale impedendo il flusso di ioni calcio e limitando quindi la cascata di reazioni di fosforilazione. La ketamina quindi agirebbe come “modulatore“ con un’azione antiallodinica e antiperalgesica piuttosto che come un analgesico puro, particolarmente utile nel trattamento del dolore neoplastico e neuropatico. La ketamina inoltre sembra ridurre lo sviluppo di tolleranza e iperalgesia indotta dagli oppioidi, probabilmente interferendo con la fosforilazione delle proteinchinasi che costituiscono una tappa fondamentale dell’attività eccitatoria causata dagli oppioidi.

La ketamina interagisce, anche se con legame a bassa affinità, con i recettori non-NMDA del glutammato, con i reccetori per gli oppioidi (con affinità decrescente per mu, kappa e delta), con i recettori per le amine simpaticomimetiche e con i recettori colinergici. Poichè la stimolazione dei recettori non-MNDA del glutammato determina un aumento della sintesi di ossido nitrico, molecola implicata nella percezione del dolore, l’inibizione dei recettori non-MNDA indotta dalla ketamina potrebbe contribuire alla sua azione analgesica (Gordh et al., 1995). L’interazione invece con i recettori mu degli oppioidi potrebbe spiegare l’insorgenza degli effetti psicotomimetici dell’anestetico (Kohrs et al., 1998). L’inibizione della ricaptazione delle catecolamine a livello periferico è responsabile dell’azione di stimolo sul sistema cardiovascolare da parte della ketamina.

La ketamina inibisce il sistema colinergico sia direttamente (inibizione dei recettori muscarinici e nicotinici) sia indirettamente (inibizione NMDA-mediata del rilascio di acetilcolina) (Kress, 1994). Inibisce i canali ionici voltaggio-dipendenti del sodio (effetto che sembrerebbe contribuire all’azione anestetica della ketamina) e del calcio (effetto osservato in vitro che potrebbe spiegare la vasodilatazione cerebrale riscontrata nei pazienti sottoposti ad anestesia) (Kohrs, Durieux, 1998).

La ketamina sembra inibire l’induzione del potenziamento a lungo termine (LTP, Long Term Potentiation) a livello dell’ippocampo, area implicata nei processi di apprendimento. Il potenziamento a lungo termine consiste in un aumento dell’eccitabilità della cellula postsinaptica causato da una stimolazione breve e ad alta frequenza della via sinaptica stessa (Harris et al., 1984).

L’anestetico ha dimostrato inoltre la capacità di rilasciare dopamina a livello del nucleus accumbens.

La ketamina è un anestetico “dissociativo“ perchè causa uno stato catalettico (il paziente è dissociato dall’ambiente esterno), amnesia ed analgesia, senza perdita di coscienza. La ketamina deprime il sistema talamo-corticale e stimola il sistema limbico, compreso l’ippocampo. Questo provoca una sorta di disorientamento funzionale del cervello che produce anestesia. La ketamina esercita il suo effetto anche sul midollo spinale dove inibisce a livello delle corna dorsali i neuroni ad ampia gamma dinamica (neuroni WDR, Wide Dynamic Range), cellule nervose che rispondono a diversi stimoli sensoriali, ricevendo fibre anche non nocicettive. Il blocco della sensibilità dolorosa indotto da ketamina avviene a livello tegumentario e non viscerale. Sotto l’azione della ketamina sono mantenuti i riflessi osteotendinei, ciliari, fotomotori, faringei e laringei, il riflesso della deglutizione; si ha dilatazione della pupilla e nistagmo.

La ketamina presenta una modesta azione miorilassante ma può talvolta causare un aumento del tono muscolare. Provoca aumento della pressione arteriosa sia sistemica sia polmonare, della frequenza e della gittata cardiaca (stimolazione del sistema simpatico); del flusso e consumo d’ossigeno cerebrale, della pressione intracranica; della pressione intraoculare. Gli effetti della ketamina sul sistema cardiovascolare contraddistinguono questa molecola rispetto agli altri ipnoinduttori venosi che determinano invece depressione del sistema cardiovascolare. Nei pazienti con funzionalità miocardica normale, gli effetti cardiovascolari della ketamina vengono compensati con una vasodilatazione coronarica che supporta l’aumentata richiesta di ossigeno, questa compensazione manca o risulta insufficiente nei pazienti coronaropatici nei quali si viene a creare una squilibrio tra domanda e apporto di ossigeno al miocardio (la ketamina non è indicata nei pazienti coronaropatici).

La ketamina determina transitoria depressione respiratoria (riduzione della frequenza respiratoria per 2-3 minuti dopo la somministrazione). Gli effetti sul centro del respiro sono minimi e brevi: il centro del respiro infatti risponde normalmente allo stimolo dell’anidride carbonica in presenza di ketamina. La ketamina non agisce sui muscoli respiratori.

L’anestetico aumenta i valori di adrenalina e noradrenalina 2 minuti dopo la somministrazione ev.: entro 15 minuti tali valori scendono ai livelli basali. La stimolazione del sistema simpatico adrenergico rende la ketamina particolarmente utile nei pazienti con ipotensione in cui è importante evitare ulteriori cadute pressorie, mentre la controindica negli ipertesi. Poichè attiva le MAO e causa una ciclizzazione delle catecolamine, la ketamina aumenta i derivati ciclici tossici psicotogenetici, responsabili dei fenomeni di allucinazione che possono verificarsi al risveglio.

Provoca estesa broncodilatazione, probabilmente come conseguenza dell’attivazione del sistema simpatico adrenergico, anche se sembrano coinvolti anche altri meccanismi come suggerirebbe la capacità della ketamina di inibire l’azione di sostanze broncocostrittrici come il carbacolo e l’istamina.

La ketamina è impiegata, come unico anestetico, in caso di procedure diagnostiche o chirurgiche che non richiedono rilasciamento muscolare (sedoanalgesia o PSA) e nell’induzione dell’anestesia, che viene poi mantenuta con l’ausilio di altri anestetici generali.

E’ impiegata anche nell’anestesia di pazienti ad elevato rischio operatorio con depressione delle funzioni vitali; nei pazienti ustionati per anestesie ripetute, in caso di analgesia chirurgica (via intratecale) (Bion, 1984); per anestesia regionale (Amiot et al.,1985); per il trattamento del dolore intrattabile (via extradurale) (Mankowitz et al., 1982) e del dolore post-operatorio (Islas et al.,1985).

Sedoanalgesia
Poichè la ketamina induce crisi allucinative al risveglio in circa la metà dei pazienti adulti, mentre questo si verifica in meno del 10% dei pazienti pediatrici, attualmente il suo impiego clinico è focalizzato all’induzione della sedoanalgesia o PSA (Procedural Sedation and Analgesia) in ambito pediatrico, quando il bambino deve essere sottoposto a procedure diagnostiche o terapeutiche che possono causare dolore e ansia. Le indicazioni alla PSA comprendono, ad esempio, riduzione di fratture e lussazioni ortopediche, indagini diagnostiche per immagini, riparazione di lacerazioni facciali o altro tipo di lacerazione, drenaggio di ascessi, artrocentesi, puntura lombare, prelievo di midollo osseo.

La sedazione che può essere ottenuta nei pazienti pediatrici può avere diversi gradi di intensità: sedazione cosciente, sedazione profonda, anestesia generale (classificazione individuata dall’America Academy of Pediatrics, AAP). La sedazione cosciente presenta un livello di coscienza leggermente diminuito e la conservazione dei riflessi respiratori di difesa e della pervietà delle vie respiratorie. La sedazione profonda è caratterizzata da coscienza ridotta o stato di incoscienza, in cui il bambino può non essere in grado di rispondere intenzionalmente a stimoli verbali o fisici e in cui può verificarsi compromissione dei riflessi respiratori di difesa e la capacità di conservare la pervietà delle vie respiratorie. L’anestesia generale comporta uno stato di incoscienza completo e l’assenza di riflessi respiratori di difesa.

La ketamina induce nel bambino una sedazione che differisce dallo stato di “sonno“ in quanto il bambino può mantenere gli occhi aperti, lo sguardo è vacuo e può essere presente nistagmo (movimento ritmico e involontario degli occhi). A causa dell’inibizione del tono muscolare indotto dall’anestetico possono persistere movimenti involontari degli arti. Nei bambini di età superiore ai 10 anni e nei pazienti adulti, la ketamina può indurre allucinazioni, agitazione e attività onirica vivida; crisi allucinatorie al risveglio della sedazione (<10% nei bambini, 50% negli adulti), il cui rischio può essere ridotto con la somministrazione concomitante di una benzodiazepina (midazolam). L’induzione di PSA con ketamina richiede la co-somministrazione di un antisialogogo, come l’atropina o il glicopirrolato, per ridurre l’aumento delle secrezioni salivare e trecheobronchiali stimolato dall’anestetico.

Ideazione suicidaria
La ketamina è stata associata ad un effetto antidepressivo rapido ma di breve durata quando somministrata per via endovenosa o intranasale in pazienti con depressione maggiore o bipolare resistente ai trattamenti standard e nei pazienti con stress post traumatico (Lapidus et al., 2014; Feder et al., 2014; Brittner et al., 2014).
In pazienti, di età compresa tra i 18 e i 65 anni, con depressione maggiore o depressione bipolare la ketamina somministrata in infusione (0,5 mg/Kg nell’arco di 40 minuti) ad un dosaggio inferiore a quello utilizzato in anestesia è stata associata a riduzione dell’ideazione suicidaria (Ballard et al., 2015).
Effetti positivi sull’ideazione suicidaria sono stati osservati anche in pazienti con disturbi d’ansia e dell’umore (Murrough et al., 2015).

Uso della ketamina come droga
In virtù della capacità della ketamina di indurre allucinazioni ed esperienze “extra-corporee“, si è diffuso l’uso della sostanza come droga. Gli effetti stupefacenti della ketamina sono meno intensi e meno duraturi rispetto a quelli della fenciclidina (PCP) da cui deriva. Come la ketamina, anche la fenciclidina era stata inizialmente impiegata come anestetico, uso poi abbandonato per gli effetti psichici che induceva. Rispetto alla ketamina, la fenciclidina possiede un’affinità maggiore verso i recettori NMDA.

La ketamina rientra nelle cosidette “club drugs“, insieme all’ecstasy (anche nota come MDMA) e al GHB (acido gamma-idrossibutirrico chiamato anche ecstasy liquida), utilizzate ampiamente dai giovani in contesti di socializzazione quali i rave parties. La via di somministrazione più diffusa è quella nasale (82%) seguita da quella endovenosa (11%), intramuscolare (4%) e orale (3%) (Dillon et al., 2003). La ketamina non ha odore o sapore, pertanto può essere miscelata ad altre sostanze o bevande senza che il soggetto ne sia consapevole. A dosi pari a 0,2 mg/kg, gli effetti della ketamina comprendono elevazione del tono dell’umore, sogni piacevoli o spiacevoli, alterazione delle funzioni cognitive, della memoria e dell’attenzione. A dosi maggiori, uguali o superiori a 2 mg/kg, gli effetti della ketamina risultano essere allucinogeni: distorsione della percezione del proprio corpo, che viene percepito come fatto di gomma o di legno, assenza della percezione del tempo, sensazione di fusione con altri corpi od oggetti. Nella maggior parte dei casi, la ketamina è associata ad altre droghe  (Ecstasy, MDA, anfetamina, cannabis, cocaina, nitrito d’amile, LSD e GHB) oppure è fumata miscelata con tabacco o marijuana. Il rischio maggiore per chi utilizza la ketamina come sostanza stupefacente, non è il rischio di morte, ma quello di perdere il contatto con la realtà e di esporsi ad incidenti mortali. Poichè disinibizione e amnesia retrograda sono alcuni degli effetti della ketamina, la droga favorisce i comportamenti sessuali a rischio. Non è noto quali possano essere gli effetti dell’uso prolungato della ketamina come droga: sono stati riportati disturbi visivi e flashbacks dopo giorni o settimane dall’esposizione acuta al farmaco.

La somministrazione di 50-100 mg per endovena di ketamina determina il fenomeno della cosidetta pre-morte (NDE, Near-Death Experience). Le sensazioni che si provano durante l’NDE indotto da ketamina sono identiche a quelle associate ad alcune condizioni cliniche quali ipossiemia, ipotensione cerebrale, ipoglicemia, epilessia del lobo temporale: separazione dal proprio corpo, fluttuazione nell’aria e percezione di quello che succede come se la persona vedesse il proprio corpo dall’alto. Si tratterebbe di una dissociazione piuttosto che di una depersonalizzazione, perchè non si modifica la percezione del proprio Io, ma l’identità/unione Io-corpo. Quando queste sensazioni diventano estreme e il soggetto passa da uno stato di “benessere“ ad uno di “terrore per la sensazione di morte imminente“ si parla di esperienza K-hole, molto simile al bad trip causato dall’LSD. Il meccanismo ipotizzato per spiegare il fenomeno NDE coinvolge l’azione antagonista della ketamina sui recettori NMDA del glutammato (Greyson, 2000).

Gli effetti della ketamina a livello centrale rimandano ad un comportamento di tipo schizofrenico, con prevalenza di sintomi negativi (mancanza di motivazioni e appiattimento affettivo) rispetto a quelli positivi (allucinazioni e delirio) e alterazione delle funzioni cognitive. L’ipotesi del coinvolgimento dei recettori NMDA glutaminergici (ipofunzione dei recettori NMDA) è sostenuta dal fatto che l’applicazione di farmaci antagonisti di questo recettore tendono a riprodurre i sintomi schizofrenici negativi, mentre i farmaci che agiscono sui recettori serotoninergici o dopaminergici tendono a creare condizioni di schizofrenia con prevalenza di sintomi positivi. La tipologia dei sintomi indotti da ketamina in volontari sani riproduce quelli osservati nei pazienti schizofrenici non paranoici.