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Lamotrigina

Lamictal e altri

Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Lamotrigina?


         

Dopo somministrazione orale, la lamotrigina viene completamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La presenza di cibo influenza la velocità e la frazione di farmaco assorbita.

Biodisponibilità: 98% (Brodie et al., 1992).

Il farmaco mostra una cinetica lineare; l’AUC è proporzionale alla dose somministrata nell’intervallo terapeutico compreso fra 30 e 450 mg (volontari sani) e la sua cinetica può essere ben rappresentata da un modello ad un compartimento.

La lamotrigina presenta elevata variabilità interindividuale, influenzata e amplificata da fattori quali età, gravidanza, condizioni della malattia, associazioni con altri farmaci. Non è stata stabilita una correlazione fra concentrazione plasmatica ed attività anticonvulsivante e, allo stesso modo, non è possibile definire livelli sierici di tossicità del farmaco. Nei trial clinici, livelli plasmatici di 2-4 mg/L sono risultati sufficienti nel controllare gli attacchi epilettici nei pazienti con malattia di recente insorgenza. Nei pazienti invece con malattia non adeguatamente controllata, è stato necessario aumentare la dose di farmaco per arrivare ad un controllo dei sintomi e, quindi, arrivare a livelli sierici più elevati (fino a 20 mg/L).

Picco plasmatico: 1-4 mg/L (dose di 120 mg).

Tempo di picco plasmatico: 1-3 ore.
E’ stato osservato un secondo picco o un plateau dopo 4-6 ore, probabilmente dovuto ad un ricircolo gastrico della lamotrigina.

Vd: circa 1,2 L/kg.

Legame sieroproteico: 55% (prevalentemente con l’albumina e costante per livelli ematici compresi fra 1 e 10 mg/L)

La lamotrigina permea la placenta ed è escreta nel latte materno (Madadi P, Ito S, 2010).

Nei pazienti pediatrici (10 anni), la concentrazione di lamotrigina nel cervello è risultata 1,6 volte più elevata rispetto alla concentrazione plasmatica di farmaco non legato.

La lamotrigina subisce esteso metabolismo epatico mediante coniugazione con acido glucuronico (N-glucuronidazione) per azione della uridina 5’-difosfatoglucuronosiltransferasi (UDPGT). La velocità della reazione di conversione della lamotrigina nel metabolita coniugato stabilisce la velocità di eliminazione del farmaco. Approssimativamente il 70% di una singola dose è recuperato con le urine nei 6 giorni successivi; di questa frazione, l’80-90% è formato dal metabolita 2-N-glucuronide, mentre il 20-10% dal 5-Nglucuronide; circa l’1% della dose è rappresentato dal derivato N-2 metil coniugato. Nessuno dei metaboliti della lamotrigina è attivo.

Dopo somministrazione ripetuta, il profilo farmacocinetico della lamotrigina segue l’andamento riscontrato dopo somministrazione di una dose sola, suggerendo l’assenza dell’effetto di autoinduzione del proprio metabolismo, mediata dal citocromo epatico P450.

Clearance: 42 ml/min; si riduce in caso di pazienti con sindrome di Gilbert (Brodie et al., 1992).

Emivita di eliminazione: 25-30 ore. L’emivita diminuisce (15 ore) o aumenta (60 ore), rispettivamente, in associazione a farmaci induttori (carbamazepina, fenitoina) o inibitori (acido valproico) della reazione di glucuronidazione.

La lamotrigina viene eliminata nelle urine prevalentemente sotto forma di glucuronide, mentre una piccola parte viene escreta immodificata. Si ritrova anche nelle feci (2%).

Pazienti anziani
Nei pazienti anziani, è probabile che la riduzione della velocità di glucuronazione della lamotrigina sia responsabile della diminuzione della sua clearance, che è stata osservata nei pazienti più anziani (riduzione del 37% nei pazienti con età: 65-76 anni) e che comporta un incremento sia del picco di concentrazione del farmaco (+27%) sia della sua esposizione sistemica (AUC: +55%) (Posner et al., 1991).

Pazienti con insufficienza epatica
Per pazienti affetti da gravi patologie epatiche, si consiglia una riduzione della dose di lamotrigina poichè il farmaco viene metabolizzato a livello epatico.

Pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con grave insufficienza renale è stata osservata riduzione della clearance della lamotrigina (Fillastre et al., 1993).

Sindrome di Gilbert
La sindrome di Gilbert è caratterizzata da una disfunzione del metabolismo della bilirubina e dell’attività uridina difosfato glucuronil-transferasi (UDGT). Nei pazienti con malattia di Gilbert, la clearance della lamotrigina risulta diminuita e la sua emivita aumentata di circa il 35%. Tale incremento rimane comunque all’interno dell’intervallo di valori ritenuti normali (Posner et al., 1989).

Pazienti pediatrici
Nei pazienti pediatrici il metabolismo della lamotrigina ad opera del citocromo P450 dà origine a un derivato ossido ciclico. Tale composto attivo sembra essere responsabile della maggiore incidenza di rash cutanei riscontrati nei bambini (Anderson, 2002).