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Omeprazolo

Antra, Mepral, Omeprazen e altri

Farmacologia - Come agisce Omeprazolo?


         

L’omeprazolo è un profarmaco caratterizzato da attività antisecretoria; chimicamente è un derivato benzimidazolico sostituito. E’ il capostipite della classe degli inibitori di pompa protonica (IPP), farmaci antiulcera che agiscono bloccando in modo irreversibile la secrezione acida gastrica.

L’omeprazolo, inibisce l’enzima H+/K+ ATPasi legato alla pompa protonica che rappresenta lo stadio finale della secrezione acida. La sua azione, risultando indipendente dallo stimolo che induce la secrezione, provoca una inibizione della acidità gastrica maggiore di quella possibile con farmaci antagonisti dei recettori H2. Nel lume gastrico il pH viene mantenuto forzatamente al di sopra del valore di 3-4.

Il principale sito d’azione del farmaco è la porzione distale delle cellule parietali, dove l’omeprazolo viene protonato e convertito nella forma attiva che poi si lega irreversibilmente all’ATPasi H+/K+ a livello delle tubovescicole nel citoplasma e della superficie di secrezione intorno ai canalicoli secretori delle cellule parietali.

L’attività del farmaco aumenta a pH fortemente acido (Wallmark, 1985); il pH particolarmente basso (elevata acidità) a livello delle tubovescicole ne rende l’azione molto specifica.

La somministrazione di 20-30 mg/die di omeprazolo determina inibizione completa della secrezione acida per 6 ore e una riduzione della secrezione del 90% per oltre 24 ore. Con dosaggi pari a 30 mg/die l’acidità notturna viene ridotta fino al 75%; con 40 mg/die la riduzione risulta quasi completa per 24 ore.

Alla sospensione del farmaco la secrezione acida ricompare in 3-5 giorni; occorrono alcune settimane comunque perché si ripristini in modo completo.

La marcata soppressione dell’acidità gastrica indotta dall’omeprazolo provoca, per riflesso, ipergastrinemia. La gastrina è secreta dalle cellule G dell’antro pilorico e del duodeno in risposta all’acidità del contenuto gastrico: la produzione di gastrina aumenta quando l’acidità diminuisce e viceversa. In condizioni di ipergastrinemia si registra un effetto trofico sulle cellule enterocromaffini localizzate sul fondo dello stomaco; negli animali da laboratorio, la proliferazione di questo tipo cellulare ha portato alla formazione di carcinoidi gastrici. I livelli ematici di gastrina si normalizzano nel corso delle prime due settimane successive all’interruzione della terapia.

L’omeprazolo riduce il volume dei succhi gastrici; non provoca riduzione significativa della secrezione di pepsina e di fattore intrinseco.

Non influenza la velocità di svuotamento gastrico a differenza degli antagonisti dei recettori H2 che lo rallentano.

Dosi elevate di omeprazolo potrebbero interferire con la funzionalità tiroidea per possibile inibizione della conversione della tiroxina in triiodotironina (Ekman et al, 1985).

L’omeprazolo non sembra modificare le concentrazioni basali di cortisolo, ma sembra ridurre il picco di risposta cortisonica dopo stimolazione con ACTH esogeno.

L’omeprazolo possiede attività antibatterica verso Helicobacter pylori: in vitro il valore di MICs verso il patogeno è risultato compreso fra 25-50 mg/L, superiore a quello osservato per gli H2-antagonisti (MICs > 200 mg/L), inferiore a quello di lansoprazolo (MICs: 0,78-6,25 mg/L) (Yamamoto et al., 1995).

L’omeprazolo per somministrazione orale, ma non parenterale, risulta possedere attività citoprotettiva il cui meccanismo potrebbe includere: attività antisecretoria, aumento della secrezione di ioni bicarbonato e stimolazione della secrezione di prostaglandine citoprotettive.


Ulcera gastrica e duodenale

L’omeprazolo risulta efficace nel trattamento dell’ulcera duodenale (tasso di cicatrizzazione pari al 100%) e gastrica (tasso di cicatrizzazione pari al 70-80%), anche in pazienti non responder alla terapia con antagonisti del recettore H2 (Bardhan et al., 1991). E’ risultato più efficace di ranitidina dopo 4 settimane di trattamento; di efficacia comparabile dopo 8 settimane; a 6 mesi la frequenza di recidive si è dimostrata simile per i due farmaci.

In caso di ulcera duodenale sintomatica, l’omeprazolo (20 mg/die) induce remissione del dolore e della patologia più rapidamente di ranitidina (300 mg/die) (McFarland et al., 1990).

In caso di ulcera gastrica, l’omeprazolo possiede attività terapeutica analoga a ranitidina (300 mg/die) quando somministrato in dose di 20 mg/die; attività superiore per dosi di 40 mg/die (Walan et al., 1989).

L’omeprazolo è risultato efficace nel trattamento di pazienti affetti da ulcera peptica sottoposti a dialisi (Clinical Nephrology, 1993).


Sanguinamento del tratto GI superiore

Nel 50% dei pazienti che presentano sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore la causa è un’ulcera peptica; altre cause comprendono esofagite, varici esofagee, erosioni gastriche, neoplasie. Nel 20% circa dei pazienti l’emorragia continua e richiede un intervento terapeutico; il tasso di mortalità per i pazienti ospedalizzati con emorragia acuta è pari a circa il 14%. L’intervento standard in caso di sanguinamento in atto o recente per ulcera peptica è rappresentato dalla somministrazione per via endoscopica di un emostatico, dalla termogoagulazione, dall’elettrocoagulazione, dalla sclerotizzazione o dall’applicazione di graffe. Il razionale per l’uso degli inibitori di pompa consiste nel mantenere il pH > 6,8 valore al di sotto del quale risultano ridotte coagulazione e aggregazione piastrinica.

In pazienti con età media di 60 anni, ospedalizzati, con sanguinamento gastrointestinale superiore pr ogni causa, la sommministrazione di omeprazolo ev (80 mg ev, 40 mg ev ogni 8 ore per 3 dosi, 40 mg bid per 6 dosi) non è risultata superiore a placebo per trasfusioni (52% vs 53%), risanguinamento (15% vs 18%), intervento chirurgico (11% con farmaco e placebo) e mortalità (lo studio non aveva la potenza sufficiente per rilevare differenze nella mortalità) (Daneshmend et al., 1992).

Nei pazienti con evidenze di sanguinamento in atto o recente per ulcera peptica trattata con terapia endoscopica, la somministrazione di omeprazolo a dosaggio elevato (80 mg ev bolo, quindi 8 mg/h), per via parenterale per 72 ore (trattamento a breve termine) è risultata più efficace del placebo nel migliorare il punteggio composito basato su una serie di parametri che includevano ricorso a trasfusioni, a intervento chirurgico o endoscopico e sopravvivenza. I pazienti che hanno beneficiato maggiormente sono risultati quelli a rischio più elevato di sanguinamento e quelli in cui la valutazione endoscopica era ritardata o non attuabile (Schaffalitzky de Muckadell et al., 1997; Hasselgren et al., 1997; Lau et al., 2000).

In uno studio clinico è stato valutato l’omeprazolo per via orale. La somministrazione di omeprazolo 40 mg bid per 5 giorni in pazienti con ulcera duodenale e sanguinamenti recenti è risultato più efficace del placebo nel ridurre l’incidenza di sanguinamento (10,9% vs 36,4%), di trasfusioni (29,1% vs 70,9%) e il ricorso all’intervento chirurgico ‘7,3% vs 23,6%) (Khuroo et al., NEJM, 1997).

In studi in aperto, non controllati con placebo, la somministrazione parenterale di omeprazolo e ranitidina non ha evidenziato differenze per richiesta di trasfusioni, incidenza di mortalità e durata del trattamento; l’omeprazolo ha mostrato maggior efficacia nel mantenere elevato il pH gastrico (pH > 6) ed è stato associato ad una minor richiesta di intervento chirurgico (Lanas et al., 1995; Villanueva et al., 1995).

In pazienti con ulcere non sanguinanti ma con vasi visibili, l’omeprazolo ev è stato associato ad un incidenza di resanguinamento significativamente inferiore alla cimetidina ev. La differenza fra i due regimi terapeutici è risultata significativa solo per l’omeprazolo somministrato 2 volte al giorno (sanguinamento: 0% vs 40%) ma non con lo stesso farmaco somministrato una volta al giorno (Chua et al., 1996). In uno altro studio, sempre in aperto, che ha confrontato omeprazolo e cimetidina (ev per 3 giorni, quindi per os per tre mesi), a fronte di una richiesta di trasfusioni analoga, di una degenza ospedaliera, intervento chirurgico e incidenza di morte sovrapponibili, l’incidenza di resanguinamento è risultata minore con l’inibitore di pompa rispetto all’H2-antagonista (4% vs 24%) per la maggior efficacia del primo nell’inibire la secrezione acida gastrica e mantenere nel tempo il pH gastrico a valori superiori a 6 (Lin et al., 1998).

La somministrazione di omeprazolo (20 mg/die) nei pazienti in terapia cronica con FANS ha evidenziato una minor incidenza di ulcera gastrica endoscopica o ulcera duodenale rispetto all’impiego di FANS più misoprosolo o ranitidina; inoltre la terapia con il PPI ha mostrato una tollerabilità più favorevole rispetto al misoprostolo (Yeomans et al., 1998; Hawkey et al., 1998). Analogamente il rischio di emorragia gastrointestinale ricorrente è diminuito in più del 90% dei pazienti trattati con IPP che richiedevao una trattamento a basso dosaggio con asa oppure una terapia prolungata con FANS.

In pazienti con artrite ad alto rischio di sanguinamento da ulcera, la somminstrazione di celecoxib (200 mg bid) non ha comportato un beneficio clinico rispetto al trattamento con diclofenac (75 mg bid) più omeprazolo (20 mg/die). Al termine dello studio, dopo mesi di terapia, i sanguinamenti sono risultati elevati in entrambi i gruppi di trattamento (4,9% vs 6,9% rispettivamente con celecoxib e diclofenac più omeprazolo). Anche l’incidenza di eventi avversi renali associati al celecoxib (20% dei pazienti) non ha comporato un vantaggio aggiuntivo rispetto all’impiego del FANS tradizionale più IPP (Chan et al., 2002).


Eradicazione Helicobacter pylori

L’omeprazolo (40 mg/die) associato ad amoxicillina (2 g/die) ha mostrato efficacia comparabile a bismuto sottosalicilato più tetraciclina più metronidazolo più ranitidina nell’eradicare H. pylori; sembra indurre, inoltre, minori effetti collaterali (Labenz et al., 1993).

L’omeprazolo è risultato efficace anche in associazione a claritromicina (eradicazione del microrganismo: 80%) (Logan et al., 1994); in associazione con claritromicina e tinidazolo a basse dosi (eradicazione batterica: 95%) (Corr. Med., 1995).


Reflusso gastroesofageo

In caso di reflusso gastroesofageo, l’omeprazolo è risultato più efficace del placebo nel determinare scomparsa della pirosi gastrica diurna (80 vs 37% dei pazienti) e remissione completa dell’esofagite (75 vs 14% dei pazienti) (Hirschowitz et al., 1989).

È risultato più efficace di ranitidina nell’indurre risposta completa (67 vs 31% dei pazienti dopo 4 settimane; 85 vs 50% dopo 8 settimane) (Sandmark et al., 1988); più efficace di cimetidina.

Le recidive sono state minori con omeprazolo rispetto agli antagonisti H2 (22 vs 62-67% rispettivamente) (Bardhan et al., 1990).


Sindrome di Zollinger-Ellison

In caso di sindrome di Zollinger-Ellison, l’omeprazolo induce controllo della secrezione acida e remissione della sintomatologia ad essa associata già dopo 2 giorni di terapia con un dosaggio inferiore a 100 mg/die (80% dei pazienti).


Pirosi gastrica frequente

Nel trattamento della pirosi gastrica frequente l’omeprazolo (20,6 mg/die per 14 giorni) è risultato più efficace del placebo nel ridurre la pirosi gastrica. Dopo 14 giorni l’incidenza di questo sintomi era ancora presente nel 27-30% dei pazienti trattati con l’inibitore di pompa vs 57% circa di quelli del gruppo placebo (differenza statisticamente significativa). Dopo 5 giorni dalla sospensione del farmaco, nessuna differenza era più riscontrabile fra i due gruppi di trattamento.