Definizione
La farmacovigilanza (FV), secondo la definizione dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, è “la disciplina e l’insieme di attività volte all’individuazione, valutazione e prevenzione di effetti avversi o altri problemi correlati all’utilizzo dei farmaci”. Dopo che il farmaco ha ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) viene valutato costantemente il rapporto rischio/beneficio del suo impiego grazie anche alle segnalazioni spontanee di operatori sanitari e non. Questa sorveglianza post-marketing garantisce la sicurezza dei farmaci al paziente e permette all’autorità di controllo di modificare il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto (RCP) del farmaco in base a quanto appreso dalle attività di farmacovigilanza.
Storia
Il significato etimologico della parola “farmacovigilanza” è da ricercare nelle radici greche e latine: Pharmakon (greco) = sostanza medicinale e Vigilia (latino) = vegliare.
La storia della farmacovigilanza risale a circa 170 anni fa (Fornasier et al., 2018). La prima “sorveglianza post-marketing” fu introdotta alla fine dell’800, in Inghilterra, a seguito della morte di una giovane donna, Hannah Greener, dopo aver ricevuto l’anestetico cloroformio durante un’operazione. Il Lancet Journal istituì una commissione per esaminare questo e altri casi simili dell’epoca. Furono sollecitati tutti i medici inglesi a segnalare i decessi causati dall’anestesia e i risultati furono pubblicati sulla rivista nel 1893. Negli USA nel 1937 la tragica morte di 107 persone, tra cui 76 neonati, a seguito dell’assunzione di una formulazione nuova liquida di sulfanilammide, evidenziò non solo l’importanza di avere un sistema che garantisse la sicurezza dei farmaci, ma anche quella degli eccipienti. Infatti le morti furono causate dal solvente dietilglicole, la cui tossicità era sconosciuta. A seguito di tale tragedia nel 1938 il presidente americano Franklin Delano Roosevelt emanò il Federal Food, Drug and Cosmetic Act che obbligava l’industria farmaceutica a garantire la sicurezza del farmaco prima di immetterlo in commercio. Nello stesso anno in Inghilterra Dou-Thwaite segnalava la prima sospetta reazione avversa da Acido acetilsalicilico.
Tuttavia è solo dal 1961, dopo le malformazioni congenite riscontrate nei bambini nati da madri che in gravidanza avevano assunto Talidomide per sedare le nausee, che si avverte la necessità di avere un sistema di sorveglianza post-marketing regolamentato. Nel 1964 nel Regno Unito fu introdotta la Yellow Card, un modulo che i medici dovevamo compilare quando riscontravano una reazione avversa.
Nel 1968 l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) promuove il monitoraggio internazionale dei farmaci a cui inizialmente aderirono solo 10 membri (l’Italia aderirà nel 1975). Successivamente nel 1971 l’OMS crea il database mondiale delle segnalazioni con sede in Svezia (Uppsala).
Nel 1995 viene istituita l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e nel 2001 viene finanziata la prima banca dati europea per la gestione e analisi delle segnalazioni di sospette reazioni avverse: Eudravigilance. Contemporaneamente in Italia viene istituita la Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) che fa capo all’Agenzia Italiana del farmaco, l'AIFA, e che raccoglie tutte le segnalazioni spontanee sul territorio nazionale.
Dal 2006 le aziende sanitarie italiane hanno l’obbligo di indicare una persona qualificata, in generale un farmacista dirigente, come responsabile dell’attività di Farmacovigilanza. Si assiste ad una maggiore sensibilizzazione del personale sanitario alla segnalazione. Tuttavia è con l'adozione del Regolamento UE 1235/2010 (operativo dal 2012) e Direttiva 2010/84 / UE che la farmacovigilanza ha avuto un importante cambiamento (Mazzitello et al., 2013).
Legislazione attuale
Uno dei cambiamenti più importanti introdotto nel biennio 2010-2012 riguarda la modifica della definizione di reazione avversa intesa come “effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale”. Una definizione generica, che permette di segnalare qualsiasi evento accaduto in seguito all’assunzione di un medicinale. In questo modo il numero di segnalazioni sarà più elevato e permetterà un migliore monitoraggio (Mazzitello et al., 2013).
In particolare si può indicare se la reazione avversa è derivata da (European Medicines Agency - EMA, 2013):
Errore terapeutico: fallimento involontario e prevenibile nel trattamento farmacologico che può portare, o ha il potenziale di portare, ad un pericolo per il paziente.
Abuso: intenzionale uso eccessivo del medicinale, sporadico o persistente, accompagnato da effetti dannosi fisici o psicologici.
Misuso: il medicinale è utilizzato intenzionalmente ed in modo inappropriato rispetto alle indicazioni dell’AIC.
Utilizzo off-label: impiego del medicinale usato intenzionalmente per finalità mediche non in accordo con l’autorizzazione all’immissione in commercio.
Overdose: somministrazione di una quantità di medicinale, assunta singolarmente o cumulativamente, superiore alla massima dose raccomandata secondo le informazioni autorizzate del prodotto.
Esposizione professionale: esposizione ad un medicinale come risultato di un impiego professionale o non professionale.
L’operatore sanitario o il cittadino che riscontri una sospetta reazione avversa deve segnalarla nel minor tempo possibile. Le normative europee prevedono due giorni di tempo, che si riducono a 36 ore nel caso in cui la reazione avversa (ADR, Adverse Drug Reaction) sia causata da un farmaco biologico (inclusi i vaccini). Per i farmaci biologici oltre alla tempestività della segnalazione è necessario inserire il lotto del farmaco.
La nuova legislazione pone attenzione anche ai farmaci biologici e biosimilari, i cui principi attivi non erano presenti in nessun farmaco in commercio in Europa prima del 1 gennaio 2001. Tali specialità medicinali sono sottoposte a monitoraggio addizionale, cioè ad una attenta osservazione dopo la commercializzazione, soprattutto rispetto alle possibili reazioni avverse. Sono facilmente identificabili in quanto nella scheda tecnica e sulla scatola è riportato un triangolo nero invertito.
Infine con l’istituzione del PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee), “Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza” si rafforza il sistema della farmacovigilanza definendo ruoli e responsabilità. Il PRAC, infatti, è responsabile della valutazione e del monitoraggio della sicurezza dei medicinali per uso umano. Fornisce “raccomandazioni al Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP, Committee for Medicinal Products for Humane Use) e al Gruppo di Coordinamento (CMD, Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures) su qualsiasi situazione emergente in farmacovigilanza e in relazione ai sistemi di gestione dei rischi monitorandone l’efficacia” (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2012).
Appare evidente come nel corso degli anni le modifiche apportate al sistema di farmacovigilanza europeo abbiano portato ad una migliore suddivisione dei compiti, al fine di evitare duplicazioni di lavoro e chiarire ruoli e responsabilità.
Flusso di informazione in Europa e Italia
Quando si sospetta che un farmaco abbia causato una reazione avversa il primo soggetto ad entrare in scena è il segnalatore. Tutti possiamo segnalare, personale sanitario e non, scaricando dal sito AIFA nella sezione modulistica la scheda di segnalazione disponibile in due formati (uno per il personale sanitario e uno per il cittadino) (https://www.aifa.gov.it/moduli-segnalazione-reazioni-avverse); oppure utilizzando la piattaforma telematica Vigifarmaco, realizzata nel 2014 in Veneto e dopo un anno estesa in tutte le regioni italiane.
Una volta compilata, la scheda deve essere inviata al Responsabile Locale di Farmacovigilanza (RLFV), una persona qualificata che opera nelle strutture sanitarie. Il Responsabile Locale di Farmacovigilanza valuta la completezza della scheda ricevuta e procede ad inserirla nel database nazionale di farmacovigilanza. A questo punto la scheda verrà visualizzata dal Centro Regionale di Farmacovigilanza (CRFV) che collabora con la figura del Responsabile Locale di Farmacovigilanza coadiuvandolo nell’inserimento di tutti i dati necessari per la segnalazione (Boldo et al., 218).
Dopo l’inserimento in rete verrà rilasciato un codice di segnalazione per identificare ogni singola scheda.
Per garantire un flusso di informazione internazionale la rete italiana di farmacovigilanza invia la segnalazione anche al database europeo di EudraVigilance che si occuperà di informare non solo l’industria farmaceutica produttrice del farmaco sospettato di aver causato la reazione avversa, ma anche l'Organizzazione Mondiale della Sanità inviando la segnalazione nel database con sede a Uppsala (Svezia). In questo modo la segnalazione raggiunge contemporaneamente e rapidamente tutti i soggetti coinvolti nel sistema di farmacovigilanza.
Affinché una segnalazione sia idonea all’inserimento nel database nazionale è necessario che abbia 4 informazioni fondamentali:
- un paziente (iniziali, sesso, data di nascita)
- descrizione della reazione avversa (ADR) e gravità (grave o non grave)
- farmaco sospettato di aver causato l'ADR (dosaggio, lotto, durata terapia)
- segnalatore identificabile per richiedere ulteriori informazioni
Completano la segnalazione tutte quelle informazioni che possono permettere alle autorità competenti di stabilire il nesso di causalità tra la reazione avversa e il farmaco sospetto. Tali informazioni possono riguardare la contemporanea assunzione di altri farmaci o prodotti naturali oppure se sono presenti condizioni concomitanti (patologie/allergie ecc).
Il nesso di causalità è calcolato con l’utilizzo dell’algoritmo di Naranjo che consta di 10 domande le cui risposte possono essere SI / NO / NON NOTO. Ad ogni risposta viene assegnato un punteggio prefissato da 0 a 1. La somma dei punteggi porta a un valore numerico che esprime la probabilità che la reazione avversa sia dovuta al farmaco:
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Somma punteggi |
Esito |
|
≤ 0 |
Nesso dubbio |
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≥ 1 , ≤ 4 |
Nesso possibile |
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≥ 5 , ≤ 8 |
Nesso probabile |
|
≥ 9 |
Nesso certo |
Segnalare sospette reazioni avverse è importante perché si contribuisce a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza dei medicinali che durante le fasi di sperimentazione preclinica e clinica potrebbero non essere emerse. Infatti i pazienti a cui viene somministrato il farmaco durante gli studi clinici sono costantemente controllati e soprattutto sono un numero esiguo rispetto agli utilizzatori dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio. Con l’attività di farmacovigilanza è possibile riscontrare reazioni avverse rare, aggiornare la frequenza delle ADR note e modificare le indicazioni terapeutiche a favore o meno delle fasce di età o sesso non coinvolte durante le sperimentazioni.
Tuttavia affinché le attività di farmacovigilanza portino a risultati utili è importante sensibilizzare prima di tutto i sanitari alla segnalazione, evidenziando l’importanza della sorveglianza post-marketing che intende garantire e tutelare, come sempre, la salute del cittadino.
Bibliografia
- Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, La nuova legislazione di farmacovigilanza, 2012, 28 giugno https://www.aifa.gov.it/-/la-nuova-legislazione-di-farmacovigilanza (accesso: febbraio 2021).
- Boldo P. et al., Int. J. Clin. Pharm., 2018, 40 (4), 748.
- European Medicines Agency – EMA, Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Annex I - Definitions (Rev 2), 2013, 19 December https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-good-pharmacovigilance-practices-annex-i-definitions-rev-2-superseded_en.pdf
- Fornasier G et al., Int. J. Clin. Pharm., 2018, 40 (4), 744.
- Mazzitello C. et al., J. Pharmacol. Pharmacother., 2013, 4 (Suppl. 1), S20.
