Artrite Reumatoide

Cause

Quali sono le cause dell’ Artrite Reumatoide?

Le cause precise dell’artrite reumatoide non sono ancora completamente definite: si tratta di una malattia multifattoriale caratterizzata da una complessa interazione tra predisposizione genetica, fattori ambientali, alterazioni epigenetiche e disfunzioni del sistema immunitario (Gao et al., 2024; Díaz-González, Hernández-Hernández, 2023; Di Matteo et al., 2023; Mariani et al., 2023). Lo sviluppo dell’artrite reumatoide può essere concettualizzato come un processo in più fasi: a) predisposizione genetica, b) trigger ambientale/epigenetico, c) rottura della tolleranza immunitaria, d) infiammazione sinoviale cronica e danno articolare. In questo capitolo analizzeremo ciascuna di queste componenti.

Predisposizione genetica

Una componente genetica significativa è presente per l’artrite reumatoide: è stato stimato che la familiarità comporti un rischio circa tre-quattro volte superiore rispetto alla popolazione generale (Mariani et al., 2023; Alivernini et al., 2022).

Polimorfismi HLA e non-HLA

Il locus genetico più importante è quello del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II (HLA class II). In particolare, gli alleli del gene HLADRB1, contenenti la sequenza amminoacidica nota come shared epitope (SE), sono fortemente associati allo sviluppo di artrite reumatoide sieropositiva (cioè con anticorpi anti-peptidi citrullinati, ACPA). Le varianti HLA-DRB104, DRB101 e DRB1*10 sono state identificate tra le più rilevanti per la suscettibilità e la gravità della malattia (Mariani et al., 2023).

Oltre agli alleli HLA, studi genome-wide association (GWAS) hanno identificato numerosi loci non-HLA (ad esempio PTPN22, STAT4, TRAF1-C5, CTLA4) che contribuiscono, seppure con effetto minore, al rischio di artrite reumatoide (Gao et al., 2024; Alivernini et al., 2022).

Effetti genetici sul fenotipo

La presenza di alleli ad alto rischio non determina da sola l’insorgenza della malattia, ma conferisce una maggiore probabilità in presenza di trigger ambientali. I polimorfismi genetici influenzano anche il decorso clinico: ad esempio, la positivazione per ACPA è più frequente nei soggetti con shared epitope, con conseguente maggiore erosività articolare (Mariani et al., 2023).

Fattori ambientali

L’interazione fra predisposizione genetica e ambiente è cruciale nello sviluppo dell’artrite reumatoide. Alcuni fattori ambientali sono ben documentati come co-fattori nell’insorgenza della malattia.

Fumo di sigaretta

Il fumo rappresenta il fattore ambientale più consolidato nella patogenesi dell’artrite reumatoide. Pazienti fumatori portatori dell’allele shared epitope presentano un rischio significativamente aumentato di artrite reumatoide sieropositiva. Il meccanismo proposto prevede la citrullinazione delle proteine a livello delle vie respiratorie con conseguente generazione di nuovi epitopi antigenici (vedi spiegazione nella sezione Definizione) (Di Matteo et al., 2023; Mariani et al., 2023).

Infezioni e microbiota

Infezioni delle vie respiratorie, alterazioni del microbiota intestinale o orale, e specifici agenti microbici sono stati implicati come possibili trigger immunitari. Ad esempio, l’associazione fra l’infezione da Porphyromonas gingivalis (patogeno della parodontite) e artrite reumatoide è stata largamente studiata: questo batterio è in grado di produrre un enzima che induce la citrullinazione delle proteine e potrebbe favorire la risposta autoimmunitaria. Alcune revisioni recenti mettono in evidenza come la disbiosi intestinale concorra al meccanismo autoimmunitario (Alivernini et al., 2022).

Altri fattori ambientali

Ulteriori fattori includono: esposizione a silice, obesità, inquinanti atmosferici, uso di ormono-contraccettivi e possibili trigger virali (ad esempio EBV, virus della parotite). Recentemente si è ipotizzata anche una relazione con l’infezione da SARSCoV2 e lo sviluppo o la riacutizzazione dell’artrite reumatoide (D’Orazio et al., 2024).

Alterazioni epigenetiche e metaboliche

Oltre ai fattori genetici «statici» e agli stimoli ambientali, le modificazioni epigenetiche (metilazione del DNA, modificazioni degli istoni, microRNA) e i cambiamenti nel metabolismo cellulare (immunometabolismo) stanno emergendo come elementi centrali nella patogenesi dell’artrite reumatoide.

Epigenetica

Le alterazioni epigenetiche possono modulare l’espressione genica senza modificare la sequenza del DNA: ad esempio, è stata osservata una riduzione della metilazione del DNA nei linfociti T di pazienti con artrite reumatoide e un’alterazione dei pattern dei microRNA che regolano l’attivazione delle citochine e delle cellule immunitarie (Gao et al., 2024).

Immunometabolismo

Negli ultimi anni si è compreso che la funzione immunitaria e il metabolismo cellulare sono strettamente interconnessi. Le cellule immunitarie attivate – come linfociti T, macrofagi e fibroblasti sinoviali – modificano il loro metabolismo (ad esempio verso glicolisi aerobica rapida: “effetto Warburg”) per soddisfare le esigenze energetiche dell’infiammazione cronica. Questi cambiamenti metabolici (accumulo di lattato e acidificazione del microambiente) favoriscono l’attivazione persistente e l’accumulo di cellule effettrici. Inoltre, le cellule sinoviali aumentano l’espressione di enzimi (come PFKFB3) che potenziano la glicolisi e la produzione di mediatori infiammatori. Al contempo, i macrofagi attivati adottano un metabolismo lipidico anomalo, accumulando colesterolo e acidi grassi ossidati che amplificano l’infiammazione. Recenti review indicano che tali alterazioni metaboliche potrebbero rappresentare nuovi target terapeutici: modulare vie metaboliche (AMPK, PPARγ, mTOR) potrebbe ridurre l’attività infiammatoria in modo complementare ai farmaci biologici (Weyand, Goronzy, 2020).

Rottura della tolleranza immunitaria e autoimmunità

Il passaggio centrale nella genesi dell’artrite reumatoide è la perdita della tolleranza immunitaria nei confronti di antigeni propri. Ciò comporta la generazione di autoanticorpi, attivazione di cellule T autoreattive e produzione di citochine pro-infiammatorie che innescano la sinovite.

Autoanticorpi

La produzione di autoanticorpi, in particolare gli anticorpi anti-peptidi citrullinati (ACPA), rappresenta un marcatore precoce della malattia e un fattore predittivo di evoluzione erosiva. Le proteine citrullinate (ad esempio vimentina, fibrinogeno) diventano autoantigeni riconosciuti dal sistema immunitario (Mariani et al., 2023; Alivernini et al., 2022).

Cellule immunitarie e citochine

Una volta innescato il processo autoimmunitario, entra in gioco un’articolata rete di cellule immunitarie:

• Le cellule dendritiche presentano antigeni citrullinati ai linfociti CD4+, favorendo la differenziazione in cellule T effettori e Th17.
• I linfociti B diventano plasmacellule produttrici di autoanticorpi.
• I macrofagi e i fibroblasti sinoviali amplificano la risposta attraverso secrezione di TNF-α, IL-6, IL-1, IL-1. Questa rete di citochine crea un “loop” infiammatorio in cui l’attivazione cellulare si autoalimenta, mantenendo la sinovite cronica (Mariani et al., 2023; Alivernini et al., 2022; Scott et al., 2010).

Sinovia e panno sinoviale

La membrana sinoviale, in risposta all’infiammazione, subisce iperplasia e diviene infiltrata da cellule immunitarie, formando un tessuto patologico chiamato “panno sinoviale”. Questo panno invade la cartilagine e l’osso subcondrale, portando a erosione articolare. L’angiogenesi e l’ipossia locale alimentano ulteriormente la proliferazione delle cellule sinoviali creando un microambiente altamente infiammatorio e distruttivo (Di Matteo et al., 2023; Mariani et al., 2023).

Fattori meccanici e danno articolare

Uno degli eventi patologici principali dell’artrite reumatoide è l’erosione ossea. Le citochine infiammatorie (in particolare TNF-α e IL-1β) aumentano l’espressione del ligando RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor κB Ligand) sulle cellule T e sui fibroblasti sinoviali. RANKL stimola la differenziazione degli osteoclasti, le cellule responsabili del riassorbimento osseo. L’attività osteoclastica, insieme all’azione delle metalloproteinasi sulla cartilagine, determina la progressiva distruzione articolare visibile radiologicamente già nelle fasi iniziali della malattia (Gravallese, 2002).

Anche se gli stimoli autoimmuni sono fondamentali, fattori meccanici e microambiente articolare svolgono un ruolo modulante. Le articolazioni sottoposte a stress biomeccanico, microtraumi ripetuti o extra-articolari (ad es. sinoviti indotte da esposizione fumosa o inquinante) possono facilitare l’accesso degli autoantigeni, la modificazione proteica (citrullinazione) e l’entrata delle cellule immunitarie nel tessuto sinoviale.

Manifestazioni sistemiche e infiammazione cronica

L’artrite reumatoide non è limitata alle articolazioni. Le stesse citochine e meccanismi immunitari responsabili del danno articolare determinano manifestazioni sistemiche.

A livello vascolare, TNF-α e IL-6 favoriscono l’endotelite e l’aterosclerosi accelerata, spiegando l’aumento del rischio cardiovascolare. Nei polmoni, la persistenza di linfociti T e macrofagi attivati può indurre fibrosi interstiziale, mentre a livello cutaneo possono comparire noduli reumatoidi e vasculiti.

Queste complicanze extrarticolari derivano dall’estensione sistemica della risposta autoimmune e sono strettamente correlate alla durata e all’intensità dell’attività di malattia (Smolen et al., 2016)

Fasi di sviluppo dell’artrite reumatoide

La patogenesi dell’artrite reumatoide può essere concettualizzata in fasi (Di Matteo et al., 2023):

• Fase di predisposizione genetica: presenza di alleli ad alto rischio (HLA, non-HLA).
• Fase pre-clinica: esposizione a fattori ambientali, alterazioni epigenetiche, produzione di autoanticorpi (ACPA) senza sintomi articolari.
• Fase di rottura della tolleranza e esordio clinico: comparsa di sinovite e dolore articolare.
• Fase di malattia attiva e danno articolare: sviluppo di panno sinoviale, erosione ossea, disabilità e manifestazioni extra-articolari.

La progressione tra le fasi non è inevitabile e può essere interrotta dall’intervento terapeutico precoce, a conferma che la comprensione dei meccanismi patogenetici non ha solo valore teorico ma clinico-strategico (Garlag et al., 2012).

Interazioni tra fattori

Un aspetto centrale è la combinazione dei fattori piuttosto che la presenza di un singolo trigger. Ad esempio, un individuo portatore dell’allele shared epitope che fuma ha un rischio molto maggiore di artrite reumatoide rispetto a un non portatore o non fumatore. Analogamente, la presenza di autoanticorpi ACPA anni prima dell’esordio clinico dimostra come la malattia si costruisca nel tempo e non appaia come un evento acuto.

Inoltre, la presenza di disbiosi intestinale, parodontite, fumo e alterazioni metaboliche agiscono da co-fattori che accelerano o amplificano il processo autoimmunitario e danno articolare.

Implicazioni cliniche delle cause

La comprensione delle cause dell’artrite reumatoide ha ricadute importanti per la clinica:

• Identificazione precoce di persone a rischio (portatori di ACPA, fumatori, soggetti con parodontite) permette un intervento tempestivo.
• Strategie preventive mirate (cessazione del fumo, trattamento della parodontite, modifica del microbiota) possono ridurre il rischio o ritardare l’esordio.
• I farmaci moderni — biologici e small molecules — nascono dalla conoscenza delle vie di segnalazione immunitarie (TNF-α, IL-6, IL-1, JAK) che derivano dalla patogenesi.
• La ricerca su epigenetica, immunometabolismo e microambiente sinoviale apre la strada a nuove terapie preventive e personalizzate.

Limiti della conoscenza e direzioni future

Nonostante i progressi, permangono alcune lacune nella comprenione dell’artrite reumatoide: non è ancora completamente chiarito quali siano gli autoantigeni iniziali, perché la rottura della tolleranza si verifichi in alcuni pazienti e non in altri, e come i fattori ambientali interagiscano nei vari stadi della malattia. Recenti studi suggeriscono che la personalizzazione dell’alterazione epigenetica e metabolica in ciascun paziente sarà cruciale per l’evoluzione della terapia (Gao et al., 2024; D’Orazio et al., 2024).