Artrite Reumatoide

Monografia scientifica

Che cos'è l’ Artrite Reumatoide?

L’artrite reumatoide è una malattia infiammatoria cronica sistemica a patogenesi autoimmune, caratterizzata da un’infiammazione persistente della membrana sinoviale (sinovite). Nel tempo l’artrite reumatoide determina la distruzione progressiva delle articolazioni sinoviali e, nei casi più avanzati, danni strutturali irreversibili a carico della cartilagine, dell’osso subcondrale e dei tessuti periarticolari.

Si tratta di una patologia autoimmune sistemica: l’attivazione anomala del sistema immunitario è diretta contro autoantigeni propri, con una risposta infiammatoria cronica che non si limita alle articolazioni, ma coinvolge anche numerosi organi e apparati extra-articolari (cute, polmoni, apparato cardiovascolare, occhi, vasi sanguigni e sistema nervoso periferico). Questa estensione sistemica differenzia l’artrite reumatoide da altre forme di artrite cronica non autoimmune, come l’artrosi, che resta confinata a un danno meccanico-degenerativo.

Dal punto di vista clinico, l’artrite reumatoide si manifesta come una poliartrite simmetrica delle piccole articolazioni delle mani, dei polsi e dei piedi, accompagnata da dolore, tumefazione, rigidità mattutina prolungata (superiore ai 30 minuti) e progressiva perdita della funzionalità articolare. Il decorso è cronico e recidivante, con fasi di remissione e riacutizzazione dell’attività infiammatoria.

Caratteristiche immunopatogenetiche

L’artrite reumatoide è sostenuta da una complessa interazione tra fattori genetici, ambientali e immunologici, che concorrono a innescare e perpetuare un’infiammazione sinoviale cronica.

Fattori genetici

La predisposizione genetica gioca un ruolo cruciale: studi di associazione hanno identificato una forte correlazione con gli alleli HLA-DRB1, in particolare quelli contenenti la sequenza amminoacidica nota come shared epitope (SE), che aumenta la capacità delle cellule presentanti l’antigene di esporre peptidi citrullinati ai linfociti T CD4+. Questi alleli spiegano circa il 30–50% del rischio genetico totale della malattia (Raychaudhuri et al., 2012).

Altri geni coinvolti includono PTPN22, STAT4, CTLA4 e TRAF1-C5, tutti implicati nella regolazione della risposta immunitaria e della tolleranza periferica.

Fattori ambientali

Tra i principali fattori ambientali, il fumo di sigaretta è il più fortemente associato all’insorgenza dell’artrite reumatoide, in particolare nelle persone geneticamente predisposte portatrici del shared epitope. Il fumo induce la citrullinazione delle proteine (trasformazione dell’aminoacido arginina in citrullina) nelle cellule che rivestono bronchi e polmoni. Il sistema immunitario può non riconoscere più queste proteine “citrullinate” che vengono percepite come “diverse” e quindi estranee e pertanto considerate bersagli da attaccare (antigeni o epitopi antigenici) scatenando la produzione di anticorpi anti-peptidi citrullinati (anti-CCP o ACPA, Anti-Citrullinated Peptide Antibodies) (Klareskog et al., 2009).

Altri fattori di rischio documentati includono l’esposizione a silice, infezioni croniche delle vie respiratorie, alterazioni del microbiota intestinale (in particolare la disbiosi con aumento di Prevotella copri) e squilibri ormonali, che contribuiscono a spiegare la prevalenza più elevata nelle donne dell’artrite reumatoide.

Fattori immunologici e infiammazione sinoviale

La lesione caratteristica dell’artrite reumatoide è la sinovite cronica proliferativa, con iperplasia delle cellule sinoviali di tipo fibroblastico e infiltrazione di linfociti T e B, plasmacellule, macrofagi e cellule dendritiche. Queste cellule formano un tessuto patologico chiamato panno sinoviale, che invade la cartilagine e l’osso immediatamente sottostante (osso subcondrale), portando a erosione e distruzione articolare.

La risposta immunitaria è sostenuta da una rete di citochine pro-infiammatorie, tra cui:

• Fattore di necrosi tumorale α (TNF-α), che stimola la produzione di altre citochine e l’espressione di molecole di adesione endoteliale.
• Interleuchina-6 (IL-6), che promuove la risposta infiammatoria sistemica e l’attivazione dei linfociti B.
• Interleuchina-1 (IL-1), coinvolta nella distruzione cartilaginea e ossea.
• Interleuchina-17 (IL-17), prodotta dai linfociti T helper 17 (Th17), che potenzia l’infiammazione locale.

Queste vie infiammatorie sono il bersaglio delle moderne terapie biologiche e dei farmaci modificanti la terapia definiti “targeted synthetic DMARDs” (DMARDs ovvero Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs), che hanno rivoluzionato il decorso (prognosi) della malattia.

Criteri classificativi

L’artrite reumatoide è classificata in base a 4 domini principali secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) e dell’European League Against Rheumatism (EULAR) del 2010 (Aletaha et al., 2010):

• numero e sede delle articolazioni coinvolte;
• sierologia (FR e ACPA);
• marcatori di fase acuta (VES e PCR);
• durata dei sintomi

Un punteggio ≥6 su 10 è diagnostico di artrite reumatoide.

Epidemiologia

L’artrite reumatoide rappresenta una delle principali malattie reumatiche infiammatorie croniche a livello mondiale.

Prevalenza e incidenza

La prevalenza globale dell’artrite reumatoide è stimata intorno all’1% della popolazione adulta, con variazioni geografiche significative: tassi più elevati si osservano nel Nord Europa e nel Nord America, mentre valori inferiori sono riportati in Asia e in Africa (Smolen et al., 2016).

L’incidenza annuale varia da 20 a 50 nuovi casi per 100.000 persone, con un picco di comparsa tra la quarta e la sesta decade di vita.

Distribuzione per sesso ed età

L’artrite reumatoide colpisce le donne circa tre volte più frequentemente degli uomini, con un rapporto femmina/maschio di 3:1, che tende a ridursi con l’età. L’ipotesi più accreditata è il ruolo degli ormoni sessuali femminili nel modulare la risposta immunitaria, in particolare durante il periodo fertile.

La malattia può insorgere a qualsiasi età, ma il picco di incidenza si colloca tra i 40 e i 60 anni. Esistono forme giovanili, note come Artrite Idiopatica Giovanile (AIG), che condividono alcuni meccanismi patogenetici ma presentano caratteristiche cliniche distinte.

Tendenze temporali e fattori socioeconomici

Negli ultimi decenni, grazie al miglioramento delle condizioni sanitarie e alla riduzione del fumo, si è osservata una lieve diminuzione dell’incidenza nei Paesi industrializzati, mentre nei Paesi in via di sviluppo l’artrite reumatoide rimane spesso sottodiagnosticata.

La malattia presenta inoltre una distribuzione socioeconomica diseguale: incidenza e severità risultano maggiori nelle popolazioni con minore livello di istruzione e reddito, probabilmente per un accesso ritardato alle cure e una maggiore esposizione a fattori di rischio ambientali (Ma et al., 2025; Venetsanopoulou et al., 2023; Finckh et al., 2022; Alamanos, Drosos, 2005).

Morbilità e mortalità

L’artrite reumatoide ha un decorso cronico e progressivo, con una significativa riduzione della qualità di vita e dell’autonomia funzionale. Senza trattamento, la maggior parte dei pazienti sviluppa erosioni ossee e deformità articolari entro 10 anni dall’esordio.

Sul piano sistemico, la malattia è associata a un aumento della mortalità generale di circa il 50% rispetto alla popolazione di pari età. La principale causa di morte è rappresentata dalle complicanze cardiovascolari (infarto miocardico, ictus), attribuibili all’infiammazione cronica sistemica che accelera l’aterogenesi (Avina-Zubieta et al., 2008).

Altri fattori che influenzano la prognosi includono:

• sieropositività per ACPA e FR;
• elevata attività di malattia persistente;
• ritardo nella diagnosi e nel trattamento;
• presenza di manifestazioni extra-articolari, come vasculite, coinvolgimento polmonare (fibrosi interstiziale), oculare (sindrome di Sjögren secondaria) e noduli reumatoidi.

L’introduzione dei farmaci biologici e delle strategie di trattamento precoce (“treat to target”) ha tuttavia modificato in modo sostanziale l’evoluzione naturale della malattia, riducendo la disabilità e migliorando la sopravvivenza.

Impatto socio-sanitario

L’artrite reumatoide rappresenta un importante problema di salute pubblica, con elevati costi diretti e indiretti. I costi diretti derivano dalle visite mediche, dagli esami diagnostici, dai farmaci (in particolare i biologici) e dagli interventi ortopedici correttivi. I costi indiretti comprendono la perdita di produttività lavorativa e le pensioni di invalidità.

Secondo studi europei recenti, il costo medio annuale per paziente varia tra €6.000 e €14.000, a seconda della gravità della malattia e del tipo di trattamento (Bonucci et al., 2016; Schoels et al., 2010; Kobelt et al., 2007).

L’impatto psicologico è altrettanto rilevante: l’artrite reumatoide si associa a ansia, depressione e riduzione della qualità della vita, correlate alla limitazione funzionale, al dolore cronico e alla percezione di perdita di autonomia.