Artrite Reumatoide

Farmaci e terapie

Quali farmaci per l’ Artrite Reumatoide?

Il trattamento dell’artrite reumatoide si fonda su due principi paralleli: estinzione dell’infiammazione sinoviale attiva e prevenzione del danno articolare e delle complicanze extra-articolari. Le linee guida più recenti — ad esempio quelle della European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) — raccomandano un approccio “treat-to-target”, cioè l’impostazione di un obiettivo clinico (remissione o bassa attività) con rivalutazione periodica e adattamento della terapia (Smolen et al., 2023; Cubberley, Maharaj, 2025).

La terapia farmacologica va integrata con interventi non farmacologici (educazione del paziente, fisioterapia, modifica degli stili di vita) e adattata ai gruppi di pazienti con particolari esigenze (gravidanza, età avanzata, comorbidità).

Farmaci modificanti la malattia (DMARDs)

Questi farmaci rappresentano il fulcro della terapia: mirano a modificare il corso della malattia, non solamente a controllare i sintomi.

DMARDs convenzionali sintetici (csDMARDs)

Meccanismo: farmaci a piccola molecola che interferiscono con la risposta infiammatoria/autoimmune, riducendo la proliferazione linfocitaria, l’attivazione sinoviale, la produzione di citochine.

Farmaco di prima linea:

• Metotrexato (MTX): generalmente considerato il trattamento di base iniziale nei pazienti adulti con artrite reumatoide, salvo controindicazioni o condizioni che ne sconsigliano l’uso. Le linee guida della European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) 2022 raccomandano l’inizio precoce con metotrexato più glucocorticoidi a basso dosaggio nei pazienti con malattia attiva. Richiede monitoraggio laboratoristico (funzione epatica, emocromo, renale) e supplementazione con acido folico per ridurre gli effetti collaterali (Smolen et al., 2023; European Alliance of Associations for Rheumatology – EULAR, 2022).

Altri csDMARDs di uso comune:

• Idrossiclorochina
• Leflunomide
• Sulfasalazina

Sequenza/uso in caso di insuccesso: se dopo 3-6 mesi dall’inizio della terapia con metotrexato (e possibilmente con aggiunta di un secondo csDMARD) non si ottiene una risposta adeguata (in termini di attività di malattia, danno strutturale), le linee guida prevedono la combinazione con una terapia biologica o un inibitore JAK (vedi sezioni seguenti) o l’aggiunta di un altro csDMARD (Smolen et al., 2023).

DMARDs biologici (bDMARDs)

Agiscono su componenti specifiche del sistema immunitario (es. inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa o TNF-α, anticorpi anti-interleuchina-6 o IL-6, modulazione costimolatoria). Gli inibitori del TNF sono largamente usati quando il metotrexato non è sufficiente.

Farmaci di prima linea dopo csDMARDs non sufficienti:

• Inibitori del TNF-α: adalimumab, etanercept, infliximab (e biosimilari)
• Altri: tocilizumab (anti-IL-6), abatacept (bloccante della costimolazione T), rituximab (anti-CD20).

Utilizzo in seconda/multilinea: se la prima terapia biologica fallisce (o è controindicata), le raccomandazioni EULAR prevedono di passare a un altro biologico (anche della stessa classe o differente) o a un inibitore delle Janus-chinasi (JAK), considerando i fattori di rischio (MACEs – eventi cardiovascolari maggiori, neoplasie, tromboembolia).

Inibitori della via JAK (tsDMARDs o targeted synthetic DMARDs)

Farmaci orali che inibiscono le Janus-chinasi (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) e modulano la trasmissione delle citochine implicate nell’infiammazione. Sono indicati in pazienti dopo fallimento di almeno un bDMARD o in presenza di particolari fattori di rischio/prognostici.. Richiedono attenzione particolare agli eventi avversi (MACEs, infezioni, tromboembolismo, tumori) e adattamento in funzione dell’età e delle comorbidità (Smolen et al., 2023).

Terapie sintomatiche/di supporto

Questi trattamenti non modificano il corso della malattia, ma sono utili per migliorare il comfort del paziente e gestire fasi acute o comorbilità:

• Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e analgesici: utili nel breve termine per controllare dolore e rigidità, ma non indicati come terapia a lungo termine esclusiva.
• Corticosteroidi: usati come terapia ponte fino all’effetto del DMARD, o per brevi periodi nelle riacutizzazioni. Tuttavia, viste le molteplici complicanze se usati a lungo (osteoporosi, diabete, infezioni, effetti cardiovascolari), vanno usati nella dose efficace più bassa e per il minor tempo possibile (Smolen et al., 2023).

Terapie non farmacologiche

• Fisioterapia e riabilitazione: mantenimento della mobilità articolare, forza muscolare e funzione quotidiana.
• Modifica degli stili di vita: cessazione del fumo, esercizio fisico moderato, controllo del peso e delle comorbidità (es. dislipidemia, ipertensione) — elementi indispensabili anche per ridurre il rischio cardiovascolare, noto aumentato nei pazienti con artrite reumatoide.
• Educazione del paziente e supporto psicologico: la malattia cronica richiede un approccio globale.

Personalizzazione della terapia in base al profilo del paziente

La scelta del farmaco va adattata al singolo paziente, non solo in funzione della gravità dell’artrite reumatoide, ma anche in base a età, desiderio di gravidanza, comorbidità (renale, epatica, cardiovascolare), storia di infezioni, malignità, fragilità.

Pazienti adulti senza comorbidità

Nel paziente adulto senza comorbidità particolari, la strategia raccomandata prevede l’instaurazione precoce di un DMARD convenzionale (metotrexato salvo controindicazioni) combinato eventualmente con terapia biologica o JAK-inibitore se la risposta è subottimale entro 3-6 mesi. L’biettivo terapeutico è raggiungere la remissione o una bassa attività di malattia entro 6 mesi. Le linee guida EULAR evidenziano che “iniziare il trattamento il prima possibile” è associato a migliore prognosi (Smolen et l., 2023).

Giovani/adolescenti

Per i pazienti in età pediatrica o adolescenziale (quando l’artrite reumatoide ha esordio in età giovanile) occorre coinvolgere una equipe multidisciplinare (reumatologia pediatrica, ortopedia, endocrinologia). Alcuni DMARDs sono ben documentati in età giovanile (es. metotrexato, sulfasalazina), ma la sicurezza dei biologici o dei tsDMARDs va valutata con particolare attenzione. Il monitoraggio deve includere crescita, sviluppo osseo, gonadi, e la riduzione al minimo dell’immunosoppressione in fase di sviluppo.

Donne in gravidanza/pianificazione della gravidanza

La gestione della terapia dell’artrite reumatoide in gravidanza richiede una programmazione anticipata.

• Prima del concepimento: stabilizzare la malattia in remissione o bassa attività. Alcuni farmaci vanno sospesi in anticipo (tipicamente 3-6 mesi): metotrexato e leflunomide sono controindicati in gravidanza per il loro potenziale teratogeno. La donna deve adottare durante il periodo di sospensione un piano di contraccezione (Giles et al., 2021)
• Durante la gravidanza: alcuni biologici anti-TNF (es. certi anticorpi IgG1 con minore attraversamento placentare) possono essere considerati, ma la decisione va presa in team con un ginecologo esperto. Le linee guida più recenti della EULAR/ACR indicano che l’uso di antireumatici in gravidanza necessita di monitoraggio e di bilanciamento rischio/beneficio (Ruegg et al., 2025; Smolen et al., 2023).
• Allattamento: alcuni farmaci sono compatibili, altri no. Occorre valutare caso per caso.

Pazienti anziani

Negli anziani, si richiede una maggiore attenzione alle comorbilità (insufficienza renale, epatica, cardiaca, rischio infettivo, fragilità muscolo-scheletrica).

• Metotrexato può essere ancora utilizzato in prima linea, ma i controlli devono includere funzione renale e epatica, emocromo, e considerare eventuale riduzione di dosaggio o preferenza per alternative se la tollerabilità è ridotta.
• Quando si considerano tsDMARDs, occorre valutare con scrupolo il rischio di tromboembolismo e di eventi cardiovascolari maggiori (MACEs), che aumenta con l’età avanzata. Le raccomandazioni EULAR lo segnalano come fattore di rischio da considerare.
• L’uso di corticosteroidi cronici in dosi elevate va evitato, dato che l’anziano ha maggior rischio di infezioni, osteoporosi, fratture.

Pazienti con comorbilità

a) Insufficienza renale o epatica

• In presenza di insufficienza renale moderata?grave (es. clearance di creatinina ridotta), occorre valutare la farmacocinetica dei farmaci. metotrexato e leflunomide, ad esempio, richiedono cautela o controindicazione se la funzione renale o epatica è compromessa.
• In questi casi, può essere preferibile scegliere DMARDs o biologici con eliminazione non renale o con profilo più favorevole, e monitorare strettamente la funzione d’organo.
• Le linee guida non danno per ciascun farmaco una indicazione “standard” per insufficienza renale ma sottolineano l’importanza della valutazione individuale (Smolen et al., 2023).

b) Malattia cardiovascolare o fattori di rischio cardiovascolare (ipertensione, diabete, obesità, fumo)

• Le raccomandazioni EULAR 2022 segnalano che i fattori di rischio cardiovascolare e gli eventi maggiori (MACEs) influiscono sulla scelta terapeutica, specialmente nel considerare tsDMARDs (inibitori JAK) (Smolen et al., 2023).
• In presenza di malattia cardiovascolare significativa o elevato rischio cardiovascolare, può essere preferibile optare per biologici con buon profilo cardiovascolare piuttosto che tsDMARDs, o comunque monitorare attentamente.
• Inoltre, il controllo dell’infiammazione articolare stesso riduce il rischio cardiovascolare – dunque il trattamento tempestivo dell’artrite reumatoide costituisce anche un intervento di prevenzione cardiovascolare.

Sequenza raccomandata e adattamento in funzione dei profili di gravità

• Paziente con artrite reumatoide di nuova diagnosi, senza comorbidità: metotrexato più corticosteroidi a basso dosaggio, quindi rivalutazione a 3-6 mesi, in caso di risposta non sufficiente, aggiungere alla terapia un biologico o tsDMARD.
• Paziente con fattori prognostici negativi (anticorpi positivi, erosioni precoci, elevata attività): considerare fin dall’inizio una strategia combinata o una precoce introduzione di un biologico/tsDMARDs.
• Paziente anziano o con comorbidità: valutare scelta e dosaggio del DMARD tenendo conto dei rischi, preferire farmaci con minor tossicità renale/epatica o cardiovascolare, intensificare il monitoraggio.
• Donna in gravidanza/pianificazione: sospendere metotrexato/leflunomide in anticipo, stabilizzare la malattia, usare biologici compatibili se necessari, minimizzare immunosoppressione nel terzo trimestre o valutare interruzioni.
• Paziente con insufficienza renale/epatica: adattare scelta farmacologica, ridurre dosaggio, preferire farmaci con eliminazione sicura, monitorare.
• Paziente con malattia cardiovascolare/alto rischio: scegliere farmaci con un profilo favorevole, evitare farmaci con rischi elevati di eventi cardiovascolari maggiori (MACEs), adottare una strategia globale rischio-beneficio.