Calcoli renali (nefrolitiasi)

Cause

Quali sono le cause deli Calcoli renali (nefrolitiasi)?

I calcoli renali, o nefrolitiasi, non hanno generalmente una causa unica. Nella maggior parte dei pazienti la formazione di un calcolo è il risultato dell’interazione tra predisposizione individuale, caratteristiche delle urine, alimentazione, apporto di liquidi, condizioni ambientali e, in alcuni casi, malattie metaboliche, endocrine, intestinali o genetiche.

Il passaggio fondamentale è la sovrasaturazione urinaria: quando alcune sostanze disciolte nelle urine, come calcio, ossalato, fosfato, acido urico o cistina, raggiungono concentrazioni superiori alla loro solubilità, possono precipitare formando cristalli. Questi possono successivamente crescere e aggregarsi fino a costituire un calcolo. Il processo è favorito non soltanto dall’aumento delle sostanze che formano i cristalli, ma anche dalla riduzione di sostanze normalmente capaci di ostacolarne la formazione, come il citrato, e da variazioni del pH urinario (Skolarikos et al., 2024).

Per questo motivo è più corretto parlare di una patologia multifattoriale nella quale lo stesso tipo di calcolo può essere prodotto da combinazioni differenti di fattori causali.

Alterazioni delle urine che favoriscono la formazione dei calcoli

La maggior parte dei calcoli renali contiene calcio, soprattutto sotto forma di ossalato di calcio e, meno frequentemente, di fosfato di calcio. Le principali alterazioni metaboliche associate ai calcoli di calcio comprendono ipercalciuria, iperossaluria, ipocitraturia e, in alcuni pazienti, iperuricosuria.

L’ipercalciuria, cioè un’eccessiva eliminazione di calcio con le urine, aumenta la sovrasaturazione per ossalato e fosfato di calcio. Può essere idiopatica, quindi presente senza una malattia identificabile, oppure secondaria a condizioni specifiche. L’iperossaluria, cioè l’aumento dell’ossalato urinario, favorisce invece soprattutto i calcoli di ossalato di calcio. Anche variazioni relativamente modeste dell’ossalato urinario possono avere un effetto importante sulla sovrasaturazione del sale.

Un’altra alterazione rilevante è l’ipocitraturia, ossia una ridotta escrezione urinaria di citrato. Il citrato lega il calcio e ne riduce la disponibilità per la formazione dei cristalli; una sua riduzione elimina quindi uno dei principali meccanismi naturali di protezione dalla nefrolitiasi (Skolarikos et al., 2024).

Anche il pH delle urine ha un ruolo determinante. Un’urina persistentemente acida favorisce la precipitazione dell’acido urico, mentre un pH elevato favorisce soprattutto la formazione di fosfato di calcio e, in condizioni particolari, di struvite.

Bere poco e perdere molti liquidi

Una delle condizioni più importanti che favoriscono la nefrolitiasi è un basso volume urinario. Quando si beve poco oppure si perdono molti liquidi attraverso sudorazione, febbre, attività fisica intensa o disturbi gastrointestinali, le urine diventano più concentrate e aumenta la probabilità che i sali raggiungano la sovrasaturazione.

Le evidenze epidemiologiche indicano infatti che un maggiore apporto di liquidi è associato a una riduzione significativa del rischio di sviluppare calcoli renali. Anche l’esposizione a temperature ambientali elevate è stata associata a un aumento del rischio, verosimilmente almeno in parte attraverso una maggiore perdita di acqua con la sudorazione e una conseguente riduzione della diuresi (Ma et al., 2024; Lin et al., 2020).

Il caldo, quindi, non produce direttamente il calcolo: ne aumenta la probabilità quando determina una condizione persistente di concentrazione delle urine.

Alimentazione: sale, proteine animali, zuccheri e ossalato

L’alimentazione può modificare profondamente la composizione delle urine. Un elevato consumo di sale aumenta l’escrezione urinaria di calcio e costituisce uno dei fattori dietetici maggiormente associati alla nefrolitiasi. Anche un elevato consumo di carne e proteine animali può aumentare il carico acido, ridurre l’escrezione di citrato e influenzare quella di calcio e acido urico. Un’associazione con un maggior rischio è stata inoltre osservata per un consumo elevato di fruttosio e di alcune bevande zuccherate (Ma et al., 2024; Lin et al., 2020).

Gli alimenti ricchi di ossalato, se consumati in quantità elevate soprattutto in persone predisposte, possono contribuire all’aumento dell’ossalato urinario. Fra gli alimenti particolarmente ricchi di ossalato rientrano, per esempio, spinaci, rabarbaro, alcune frutta secca e cacao.

È invece importante non identificare automaticamente il calcio alimentare come una causa dei calcoli di calcio. Un normale apporto di calcio con gli alimenti può avere un effetto protettivo perché il calcio assunto durante i pasti lega l’ossalato nell’intestino, riducendone l’assorbimento. Una dieta eccessivamente povera di calcio può quindi paradossalmente aumentare la quantità di ossalato assorbita e successivamente eliminata con le urine. Le revisioni sistematiche più recenti non sostengono una riduzione indiscriminata del calcio alimentare per prevenire la nefrolitiasi (Ma et al., 2024; Lin et al., 2020).

Diverso è il problema degli integratori di calcio o vitamina D, soprattutto quando utilizzati senza una specifica indicazione o a dosi elevate: in determinate condizioni possono modificare la calciuria e contribuire alla formazione dei calcoli, per cui devono essere valutati nel contesto complessivo del paziente (Daudon et al., 2018).

Obesità, diabete, sindrome metabolica e gotta

La nefrolitiasi presenta una stretta relazione con alcune malattie metaboliche. Obesità, diabete mellito di tipo 2, ipertensione e sindrome metabolica sono associate a una maggiore probabilità di sviluppare calcoli renali. In una meta-analisi, la presenza di sindrome metabolica e delle sue singole componenti risultava associata a un aumento del rischio di nefrolitiasi (Rahman et al., 2021).

Un meccanismo particolarmente importante riguarda la resistenza insulinica, che può ridurre l’escrezione renale di ammonio e determinare urine più acide. Questa condizione favorisce soprattutto la formazione di calcoli di acido urico. Anche la gotta e le condizioni caratterizzate da aumento della produzione o dell’escrezione di acido urico possono contribuire alla litogenesi. Le più recenti valutazioni aggregate delle evidenze epidemiologiche identificano obesità centrale, diabete di tipo 2 e gotta tra i fattori maggiormente associati alla nefrolitiasi (Ma et al., 2024).

Iperparatiroidismo e altre malattie endocrine o renali

Alcuni pazienti sviluppano calcoli renali come conseguenza di una malattia identificabile. Un esempio classico è l’iperparatiroidismo primario, nel quale l’eccessiva secrezione di paratormone altera il metabolismo di calcio e fosforo e può determinare ipercalcemia e ipercalciuria. La nefrolitiasi rappresenta una delle manifestazioni renali più caratteristiche della malattia (Cong et al., 2018).

Un’altra condizione associata soprattutto a calcoli di fosfato di calcio è l’acidosi tubulare renale distale, nella quale il rene non riesce ad acidificare normalmente le urine. Il conseguente pH urinario elevato, insieme alla frequente ipocitraturia e talvolta all’ipercalciuria, crea un ambiente particolarmente favorevole alla precipitazione del fosfato di calcio (Giglio et al., 2021).

La ricerca di queste malattie è particolarmente importante quando i calcoli sono ricorrenti, bilaterali, compaiono in giovane età oppure sono associati ad alterazioni degli esami ematochimici.

Malattie intestinali, malassorbimento e chirurgia bariatrica

L’intestino svolge un ruolo importante nel metabolismo dell’ossalato. Alcune patologie gastrointestinali caratterizzate da malassorbimento dei grassi, come determinate malattie infiammatorie intestinali, resezioni dell’intestino tenue o sindromi da malassorbimento, possono provocare la cosiddetta iperossaluria enterica.

Normalmente parte dell’ossalato introdotto con l’alimentazione viene legato dal calcio nell’intestino e quindi eliminato con le feci. Nel malassorbimento dei grassi, gli acidi grassi liberi legano il calcio; rimane così una maggiore quantità di ossalato libera, che può essere assorbita dal colon, raggiungere il sangue e infine essere eliminata dai reni. Il risultato è un aumento dell’ossalato urinario e del rischio di calcoli di ossalato di calcio (Witting et al., 2021; Demoulin et al., 2022).

Un meccanismo simile spiega l’aumento del rischio di nefrolitiasi osservato dopo alcune procedure di chirurgia bariatrica con componente malassorbitiva, soprattutto il bypass gastrico Roux-en-Y. Non tutte le procedure bariatriche presentano tuttavia lo stesso rischio e non è quindi corretto considerare la chirurgia bariatrica nel suo complesso come causa uniforme di nefrolitiasi.

Infezioni urinarie e calcoli di struvite

Una forma particolare di nefrolitiasi è costituita dai calcoli da infezione, generalmente composti da struvite, cioè fosfato ammonio-magnesiaco, spesso associata a carbonato-apatite.

Questi calcoli si sviluppano in presenza di infezioni urinarie sostenute da microrganismi capaci di produrre l’enzima ureasi, come soprattutto Proteus spp. L’ureasi scinde l’urea producendo ammoniaca e determina un marcato aumento del pH urinario: l’ambiente alcalino favorisce la precipitazione di magnesio, ammonio e fosfato e quindi la formazione della struvite (Flannigan et al., 2014).

Non tutte le infezioni delle vie urinarie provocano quindi calcoli: la relazione causale riguarda in particolare le infezioni da batteri ureasi-produttori.

Predisposizione genetica e forme ereditarie

La familiarità per nefrolitiasi è un importante indicatore di predisposizione. Nella maggior parte degli adulti questa predisposizione è poligenica e multifattoriale, cioè dipende dall’effetto combinato di numerose varianti genetiche e dei fattori ambientali.

Esistono però anche malattie monogeniche nelle quali la nefrolitiasi rappresenta una manifestazione diretta dell’alterazione genetica. Tra queste figurano la cistinuria, le iperossalurie primitive, la malattia di Dent e alcune rare tubulopatie. Una revisione recente ha identificato numerose cause monogeniche di nefrolitiasi, alcune delle quali possono determinare anche nefrocalcinosi e progressivo danno renale (Assadi, Faghihi, 2024).

Nella cistinuria, mutazioni principalmente dei geni SLC3A1 e SLC7A9 alterano il riassorbimento tubulare di alcuni aminoacidi. La cistina raggiunge quindi concentrazioni elevate nelle urine e, essendo poco solubile al normale pH urinario, precipita formando caratteristici calcoli, spesso già nell’infanzia o nell’adolescenza (D’Ambrosio et al., 2022).

Nelle iperossalurie primitive, invece, difetti ereditari del metabolismo epatico determinano una produzione eccessiva di ossalato. L’iperossaluria può essere molto marcata e provocare calcoli ricorrenti, nefrocalcinosi e, nelle forme più severe, progressiva perdita della funzione renale (Demoulin et al., 2022).

La possibilità di una causa genetica deve essere considerata con particolare attenzione nei bambini, nei soggetti con esordio molto precoce, con calcoli frequentemente recidivanti, nefrocalcinosi, insufficienza renale o forte familiarità.

Farmaci che possono favorire i calcoli renali

Una piccola parte dei calcoli renali è correlata all’assunzione di farmaci. Il meccanismo può essere diretto, quando il farmaco o un suo metabolita precipita nelle urine, oppure indiretto, quando il trattamento modifica il pH urinario o l’escrezione di calcio, fosfato, ossalato, citrato o acido urico.

Tra i medicinali in grado di precipitare direttamente nelle vie urinarie sono stati descritti alcuni inibitori della proteasi utilizzati nella terapia dell’HIV, come atazanavir e indinavir, la sulfadiazina e, più raramente, altre molecole. Farmaci quali topiramato e acetazolamide, invece, possono favorire soprattutto calcoli di fosfato di calcio modificando l’equilibrio acido-base e riducendo il citrato urinario (Daudon et al., 2018).

La comparsa di nefrolitiasi durante una terapia farmacologica non significa tuttavia che il medicinale debba essere sospeso autonomamente: è necessario valutare insieme al medico il rapporto fra indicazione terapeutica, dose, altri fattori di rischio e caratteristiche del calcolo.

Perché conoscere la composizione del calcolo è importante per comprenderne la causa

Le cause della nefrolitiasi cambiano considerevolmente in funzione della composizione del calcolo. Nei calcoli di ossalato di calcio possono predominare ipercalciuria, iperossaluria, ipocitraturia o basso volume urinario; nei calcoli di fosfato di calcio assumono particolare importanza un pH urinario elevato e condizioni come l’acidosi tubulare distale; nei calcoli di acido urico il principale determinante è frequentemente un’urina persistentemente acida; i calcoli di struvite indicano invece generalmente un’infezione sostenuta da microrganismi ureasi-produttori, mentre quelli di cistina indirizzano verso una malattia genetica specifica.

Per questo le linee guida europee raccomandano, quando possibile, di analizzare il calcolo e di associare questa informazione alla valutazione metabolica del paziente. Nei soggetti con nefrolitiasi ricorrente o ad alto rischio, l’identificazione dell’alterazione causale attraverso esami del sangue e raccolta delle urine delle 24 ore consente di passare dalla generica diagnosi di “calcoli renali” alla ricerca del meccanismo responsabile nel singolo individuo (Skolarikos et al., 2024).