Cancro alla prostata (tumore della prostata)

Cause

Quali sono le cause del Cancro alla prostata (tumore della prostata)?

Le cause del cancro alla prostata (tumore della prostata) non sono ancora completamente conosciute. Nella maggior parte dei pazienti non è possibile individuare un’unica causa responsabile della comparsa della malattia. Il carcinoma prostatico deve piuttosto essere considerato una malattia multifattoriale, nella quale l’invecchiamento, la predisposizione genetica e familiare e diversi fattori biologici e ambientali interagiscono nel corso di molti anni favorendo l’accumulo di alterazioni nelle cellule della prostata (Bergengren et al., 2023; Cui et al., 2024).

È inoltre importante distinguere una causa da un fattore di rischio. L’età avanzata, per esempio, è fortemente associata alla probabilità di sviluppare un tumore della prostata, ma non rappresenta di per sé una causa diretta. Allo stesso modo, per molti fattori legati all’alimentazione, al peso corporeo o allo stile di vita sono state osservate associazioni epidemiologiche, senza che sia sempre possibile dimostrare un rapporto causale.

Invecchiamento

L’età è uno dei più importanti fattori di rischio consolidati per il cancro alla prostata. La malattia è relativamente rara negli uomini giovani e la sua frequenza aumenta considerevolmente con l’avanzare dell’età (Bergengren et al., 2023).

L’associazione con l’invecchiamento è biologicamente plausibile. Nel corso della vita le cellule accumulano progressivamente alterazioni genetiche ed epigenetiche, mentre possono modificarsi i meccanismi di riparazione del DNA, la regolazione della proliferazione cellulare, il microambiente dei tessuti e la risposta immunitaria. L’età deve quindi essere considerata soprattutto come il contesto biologico nel quale aumenta progressivamente la probabilità che si accumulino le alterazioni necessarie alla trasformazione neoplastica.

Familiarità ed ereditarietà

La familiarità rappresenta un altro importante fattore di rischio. Avere uno o più parenti di primo grado, come padre o fratello, affetti da cancro alla prostata aumenta la probabilità di sviluppare la malattia. Il rischio tende inoltre ad aumentare quando i familiari colpiti sono più di uno e quando la malattia si è manifestata in età relativamente giovane (Hall et al., 2024; Graham et al., 2025).

Familiarità ed ereditarietà, tuttavia, non sono sinonimi. Una famiglia può presentare più casi di tumore della prostata per la combinazione di varianti genetiche condivise, ambiente e stili di vita comuni e, in parte, maggiore attenzione alla diagnosi. Con cancro ereditario della prostata ci si riferisce invece alle situazioni nelle quali esiste una predisposizione genetica trasmissibile dovuta a specifiche varianti germinali patogene.

Il cancro alla prostata presenta una componente ereditaria particolarmente importante ed è considerato una neoplasia fortemente ereditabile e poligenica: il rischio complessivo può dipendere sia da numerose varianti genetiche comuni, ciascuna con un effetto relativamente piccolo, sia, in una minoranza di individui, da varianti patogene più rare che conferiscono un rischio maggiore (Hall et al., 2024).

Quali geni aumentano il rischio?

Tra i geni maggiormente coinvolti nella predisposizione ereditaria al carcinoma prostatico vi sono BRCA2, e in misura diversa BRCA1, oltre a geni coinvolti nella riparazione del DNA come ATM e CHEK2. Un ruolo importante è riconosciuto anche a HOXB13, specificamente associato alla predisposizione al tumore della prostata, e ai geni del sistema di riparazione degli errori di appaiamento del DNA (mismatch repair), tra cui MSH2, implicati nella sindrome di Lynch.

La revisione sistematica di Graham et al. (2025) identifica in particolare le varianti patogene di BRCA2, MSH2 e HOXB13 tra quelle associate agli incrementi di rischio più rilevanti. La presenza di determinate alterazioni, soprattutto di BRCA2, può inoltre essere associata a forme di malattia con caratteristiche cliniche più aggressive (Hall et al., 2024; Graham et al., 2025).

Accanto alle varianti rare a maggiore penetranza esistono centinaia di varianti genetiche comuni, definite polimorfismi a singolo nucleotide (Single Nucleotide Polymorphisms, SNP), che singolarmente producono variazioni modeste del rischio ma che, considerate insieme, possono contribuire in maniera sostanziale alla predisposizione individuale. Da queste informazioni derivano i Polygenic Risk Scores (PRS), punteggi di rischio poligenico che combinano l’effetto di numerose varianti genetiche (Hall et al., 2024; Graham et al., 2025).

Origine ancestrale e rischio

Il rischio di cancro alla prostata non è distribuito uniformemente tra le popolazioni. Gli uomini di ascendenza africana, e in particolare quelli con ascendenza dell’Africa subsahariana occidentale, presentano mediamente un rischio maggiore di sviluppare la malattia rispetto agli uomini di ascendenza europea; in diverse popolazioni sono state osservate anche una maggiore frequenza di forme aggressive e una maggiore mortalità (Gong et al., 2024; Graham et al., 2025).

Queste differenze non devono però essere interpretate semplicemente come conseguenza della “razza”, concetto che non rappresenta una categoria biologica geneticamente uniforme. L’origine ancestrale può essere associata a differenti frequenze di varianti genetiche di rischio, ma le differenze osservate nella popolazione dipendono dall’interazione fra genetica, ambiente, condizioni socioeconomiche, accesso ai programmi di diagnosi precoce e qualità dell’assistenza sanitaria (Gong et al., 2024; Graham et al., 2025).

Come nasce il tumore: alterazioni genetiche acquisite

La predisposizione genetica ereditaria deve essere distinta dalle alterazioni somatiche, cioè dalle modificazioni genetiche che vengono acquisite dalle cellule prostatiche nel corso della vita e che non sono necessariamente presenti nelle altre cellule dell’organismo né trasmesse ai figli.

La trasformazione di una normale cellula prostatica in una cellula tumorale è un processo progressivo e multistep. Nel corso della carcinogenesi possono verificarsi mutazioni, delezioni, amplificazioni, riarrangiamenti cromosomici e modificazioni epigenetiche che alterano i meccanismi responsabili della proliferazione, della sopravvivenza e della riparazione cellulare (Paralkar et al., 2024).

Tra le alterazioni molecolari osservate nel carcinoma prostatico figurano la perdita o inattivazione del gene oncosoppressore PTEN, alterazioni di TP53, SPOP e di geni coinvolti nella riparazione del DNA e riarrangiamenti cromosomici. Una delle alterazioni molecolari caratteristiche di una parte consistente degli adenocarcinomi prostatici è la fusione TMPRSS2:ERG, nella quale il gene ERG viene posto sotto il controllo di elementi regolatori sensibili agli androgeni. Non tutti i tumori presentano però le stesse alterazioni: il cancro alla prostata è infatti una malattia geneticamente e biologicamente molto eterogenea (Paralkar et al., 2024).

Queste alterazioni somatiche aiutano a comprendere come si sviluppa biologicamente il tumore, ma non devono essere confuse con i geni ereditari di predisposizione: trovare, per esempio, un’alterazione genetica nelle cellule del tumore non significa automaticamente che quella stessa alterazione sia stata ereditata o possa essere trasmessa ai figli.

Androgeni e recettore degli androgeni

La prostata è un organo androgeno-dipendente. testosterone e soprattutto diidrotestosterone (DHT) esercitano i propri effetti sulle cellule prostatiche attraverso il recettore degli androgeni (Androgen Receptor, AR), un fattore di trascrizione che regola numerosi geni coinvolti nella funzione e nella proliferazione delle cellule prostatiche.

La via di segnalazione degli androgeni svolge un ruolo centrale nella biologia e nella progressione del cancro alla prostata. Ciò è dimostrato anche dall’efficacia delle terapie che riducono la produzione di androgeni o interferiscono con il loro recettore.

Questo, tuttavia, non significa che avere naturalmente livelli elevati di testosterone sia una causa dimostrata di cancro alla prostata. Il ruolo biologico della via androgenica nello sviluppo e nella crescita del tumore è ben consolidato, mentre la relazione tra concentrazioni fisiologiche degli ormoni sessuali circolanti e rischio individuale di sviluppare la malattia è molto più complessa e non consente di attribuire al testosterone, isolatamente, un semplice rapporto causa-effetto (Bergengren et al., 2023).

Obesità, sindrome metabolica e attività fisica

Il rapporto tra obesità e cancro alla prostata è complesso. L’obesità non può essere indicata come una causa certa del tumore prostatico e l’associazione con l’incidenza complessiva non è uniforme. Diversi studi suggeriscono tuttavia un’associazione più consistente tra eccesso ponderale e forme clinicamente aggressive o prognosi sfavorevole.

Sono stati proposti diversi meccanismi biologici attraverso i quali l’obesità potrebbe influenzare la carcinogenesi o la progressione tumorale, tra cui alterazioni dell’insulina e dell’Insulin-like Growth Factor (IGF), infiammazione cronica di basso grado, modificazioni degli ormoni sessuali e delle adipokine e cambiamenti del microambiente tumorale. Le evidenze disponibili non consentono però di trasformare queste associazioni in un rapporto causale semplice (Bergengren et al., 2023; Cui et al., 2024).

Anche l’attività fisica è stata studiata estensivamente. La grande umbrella review di Cui e collaboratori (2024), che ha confrontato evidenze provenienti da studi prospettici e analisi di randomizzazione mendeliana, ha individuato alcuni segnali compatibili con un possibile effetto protettivo dell’attività fisica, ma ha sottolineato che per i fattori modificabili nel complesso mancano ancora evidenze causali definitive.

Alimentazione

Numerosi componenti della dieta sono stati messi in relazione con il rischio di tumore della prostata, tra cui consumo di carne e prodotti lattiero-caseari, calcio, grassi, pomodoro e licopene, soia, vitamine e micronutrienti.

I risultati sono però spesso eterogenei. Le più recenti revisioni sistematiche non consentono di identificare un singolo alimento come causa del cancro alla prostata né un alimento specifico in grado, da solo, di prevenirlo. Alcune associazioni epidemiologiche meritano attenzione, ma possono essere influenzate da altri aspetti dello stile di vita e non sempre sono confermate dagli studi genetico-causali (Bergengren et al., 2023; Cui et al., 2024).

Per questo è più corretto parlare di possibili fattori associati al rischio anziché attribuire un ruolo causale certo a specifici alimenti. Le implicazioni pratiche dell’alimentazione saranno approfondite nel capitolo dedicato alla Prevenzione.

Fumo e alcol

Anche il fumo di tabacco è stato studiato in relazione al tumore della prostata. Il quadro è particolare: il fumo non emerge in maniera coerente come un importante fattore causale dell’incidenza complessiva della malattia, mentre alcuni studi hanno rilevato associazioni con forme più aggressive, progressione o mortalità.

L’interpretazione degli studi sull’incidenza è inoltre resa complessa da possibili fattori di confondimento e dalle modalità con cui il tumore viene diagnosticato. La recente umbrella review di Cui et al. (2024) ha persino rilevato associazioni inverse tra fumo e incidenza in alcuni tipi di analisi; questo dato non significa che fumare protegga dal cancro alla prostata e non costituisce una relazione protettiva clinicamente accettabile. Il tabacco rimane un carcinogeno responsabile di numerose neoplasie e di un’importante quota di mortalità evitabile.

Per il consumo di alcol, le evidenze specifiche sul rischio di cancro alla prostata sono meno consistenti rispetto a quelle disponibili per altre neoplasie e non permettono di considerarlo una causa specifica e consolidata della malattia (Bergengren et al., 2023; Cui et al., 2024).

Infiammazione e infezioni

L’infiammazione cronica della prostata è stata proposta come possibile componente della carcinogenesi prostatica. Lo stress ossidativo e le specie reattive dell’ossigeno prodotte durante i processi infiammatori possono favorire danni al DNA, alterazioni cellulari e modificazioni del microambiente tissutale.

Studi epidemiologici hanno esaminato anche una possibile associazione tra prostatite, infezioni sessualmente trasmesse e cancro alla prostata. I risultati, tuttavia, non consentono attualmente di affermare che una prostatite o una specifica infezione rappresentino una causa diretta del tumore. L’infiammazione costituisce un’area biologicamente plausibile e attivamente studiata, ma la relazione causale nell’uomo rimane complessa (Bergengren et al., 2023).

Esposizioni ambientali e professionali

Sono state studiate anche diverse esposizioni professionali e ambientali, comprese sostanze chimiche, pesticidi e altri potenziali cancerogeni. Alcune professioni e determinate esposizioni sono state associate epidemiologicamente a variazioni del rischio, ma per gran parte di esse le evidenze rimangono insufficienti per stabilire un rapporto causa-effetto specifico con il carcinoma prostatico (Bergengren et al., 2023; Cui et al., 2024).

Nel complesso, le conoscenze attuali indicano quindi che non esiste una causa unica del cancro alla prostata. I fattori più solidamente associati al rischio sono l’età, la familiarità, la predisposizione genetica e l’ascendenza, mentre il contributo di obesità, alimentazione, attività fisica, fumo, infiammazione ed esposizioni ambientali è più complesso e presenta livelli di evidenza differenti. La trasformazione tumorale deriva infine dall’accumulo progressivo di alterazioni genetiche ed epigenetiche nelle cellule prostatiche, sulle quali agiscono la predisposizione individuale, il normale processo di invecchiamento e, probabilmente, molteplici influenze ambientali e metaboliche.