Cancro alla prostata (tumore della prostata)
Farmaci e terapie
Quali farmaci per il Cancro alla prostata (tumore della prostata)?
Il trattamento del cancro alla prostata viene scelto sulla base di diversi elementi: estensione della malattia, gruppo di rischio, caratteristiche istologiche e molecolari del tumore, valore e andamento dell’antigene prostatico specifico (PSA), età, condizioni generali, aspettativa di vita, eventuali patologie concomitanti e preferenze del paziente. Per questo motivo, due uomini con una diagnosi apparentemente simile di tumore della prostata possono ricevere indicazioni terapeutiche molto diverse.
In generale, nelle forme localizzate a basso rischio possono essere appropriate strategie conservative, mentre nelle forme localizzate a rischio intermedio o elevato trovano indicazione soprattutto chirurgia e radioterapia, eventualmente associate alla terapia di deprivazione androgenica. Nelle forme metastatiche il trattamento è prevalentemente sistemico e oggi tende a utilizzare precocemente associazioni di più farmaci, piuttosto che la sola soppressione del testosterone (Hussain et al., 2024, Hamdy et al., 2023).
Sorveglianza attiva
Non tutti i tumori della prostata richiedono un trattamento immediato. Nei pazienti con neoplasia localizzata a basso rischio e caratteristiche favorevoli può essere proposta la sorveglianza attiva, che consiste in controlli programmati mediante PSA, visita clinica, risonanza magnetica e, quando indicato, biopsie di rivalutazione.
La sorveglianza attiva non equivale a trascurare la malattia: ha l’obiettivo di evitare o rinviare gli effetti indesiderati di chirurgia e radioterapia nei tumori che hanno una bassa probabilità di diventare clinicamente pericolosi, mantenendo la possibilità di iniziare un trattamento curativo se compaiono segni di progressione.
I risultati a 15 anni dello studio ProtecT hanno mostrato una mortalità specifica per cancro alla prostata molto bassa dopo monitoraggio, prostatectomia o radioterapia, senza differenze significative nella mortalità specifica tra le tre strategie. Tuttavia, metastasi e progressione della malattia sono risultate più frequenti nel gruppo inizialmente sottoposto a monitoraggio, confermando l’importanza di un’accurata selezione dei pazienti e di un follow-up regolare (Hamdy et al., 2023).
Prostatectomia radicale
La prostatectomia radicale consiste nell’asportazione chirurgica dell’intera prostata e delle vescicole seminali; in determinate condizioni può essere associata alla dissezione dei linfonodi pelvici.
È una delle principali opzioni con intento curativo per il tumore della prostata localizzato e può essere presa in considerazione anche in alcune forme localmente avanzate nell’ambito di una strategia multimodale. L’intervento può essere eseguito mediante chirurgia a cielo aperto, laparoscopica o robot-assistita.
L’efficacia oncologica deve essere bilanciata con le possibili conseguenze funzionali. Le complicanze più rilevanti a lungo termine sono l’incontinenza urinaria e la disfunzione erettile; la loro probabilità varia in relazione all’età, alle condizioni preoperatorie, all’estensione del tumore e alla possibilità di preservare i fasci neurovascolari.
Dopo l’intervento il PSA dovrebbe scendere a valori non rilevabili. Una successiva risalita può indicare una recidiva biochimica e rendere necessario un trattamento di salvataggio, generalmente con radioterapia della loggia prostatica, eventualmente associata alla terapia ormonale nei pazienti con caratteristiche prognostiche sfavorevoli.
Radioterapia
La radioterapia costituisce, insieme alla chirurgia, uno dei principali trattamenti curativi del cancro alla prostata localizzato. Può essere somministrata dall’esterno mediante radioterapia a fasci esterni oppure, in pazienti selezionati, mediante brachiterapia, che prevede il posizionamento di sorgenti radioattive all’interno o in prossimità della prostata.
Le moderne tecniche di radioterapia consentono di concentrare con maggiore precisione la dose sul tumore, limitando l’esposizione di vescica e retto. Sono inoltre disponibili schemi ipofrazionati, nei quali vengono somministrate dosi più elevate per singola seduta e il numero complessivo delle sedute viene ridotto.
Nei tumori a rischio intermedio o elevato la radioterapia viene spesso associata alla terapia di deprivazione androgenica (ADT). La durata dell’ADT dipende dal rischio: nelle forme ad alto rischio o localmente avanzate un trattamento ormonale prolungato rappresenta uno standard consolidato. L’associazione tra radioterapia e ADT a lungo termine migliora il controllo della malattia nei pazienti a rischio elevato (Sartor et al., 2023; Iwamoto et al., 2022).
Nei pazienti con malattia non metastatica ad alto rischio, l’intensificazione della terapia sistemica può essere ulteriormente considerata. Nello studio STAMPEDE, l’aggiunta di abiraterone e prednisolone alla terapia di deprivazione androgenica ha migliorato gli esiti nei pazienti con malattia non metastatica ad alto rischio; l’aggiunta contemporanea di enzalutamide non ha dimostrato un vantaggio tale da giustificarne sistematicamente l’ulteriore tossicità (Attard et al., 2022).
Terapia di deprivazione androgenica
La crescita della maggior parte dei tumori della prostata dipende dall’attivazione del recettore degli androgeni, soprattutto da parte del testosterone e del suo metabolita diidrotestosterone. Per questo motivo la riduzione della produzione o dell’attività degli androgeni rappresenta uno dei cardini terapeutici del cancro prostatico avanzato.
La terapia di deprivazione androgenica, o ADT, può essere ottenuta chirurgicamente mediante orchiectomia bilaterale oppure, molto più frequentemente, farmacologicamente.
Tra i farmaci utilizzati vi sono gli agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), come leuprorelina, goserelina e triptorelina. Questi farmaci determinano inizialmente un breve aumento del testosterone – il cosiddetto flare – seguito dalla soppressione della produzione testicolare.
Gli antagonisti del GnRH, come degarelix e l’antagonista orale relugolix, determinano invece una riduzione più rapida del testosterone senza il picco iniziale.
L’ADT può provocare vampate di calore, perdita della libido, disfunzione erettile, riduzione della massa muscolare e ossea, aumento della massa adiposa, alterazioni metaboliche e possibili effetti cardiovascolari. Per trattamenti prolungati sono pertanto importanti il controllo del rischio cardiovascolare e metabolico e la valutazione della salute ossea.
Farmaci diretti contro il recettore degli androgeni e la sintesi degli androgeni
La terapia ormonale moderna non si limita più alla riduzione del testosterone. Sono disponibili farmaci capaci di bloccare più profondamente la via di segnalazione del recettore androgenico.
Abiraterone acetato inibisce l’enzima CYP17 e riduce la sintesi degli androgeni non soltanto nei testicoli, ma anche nelle ghiandole surrenali e nel tessuto tumorale. Deve essere somministrato insieme a un corticosteroide, generalmente prednisone o prednisolone, per limitare gli effetti dell’eccesso di mineralcorticoidi. Tra gli eventi avversi da controllare vi sono ipertensione, ipokaliemia, ritenzione di liquidi e alterazioni epatiche.
Enzalutamide, apalutamide e darolutamide interferiscono invece direttamente con la segnalazione del recettore degli androgeni. Questi farmaci vengono definiti spesso inibitori della via del recettore androgenico (Androgen Receptor Pathway Inhibitors, ARPI).
La disponibilità di questi farmaci ha modificato profondamente la terapia del cancro alla prostata metastatico ormono-sensibile: nei pazienti idonei, la sola ADT non rappresenta più generalmente il trattamento ottimale e viene associata a un ARPI (Hussain et al., 2024; Grisay et al., 2024).
Cancro alla prostata metastatico ormono-sensibile: doppiette terapeutiche
Con l’espressione tumore della prostata metastatico ormono-sensibile si indica una malattia metastatica ancora sensibile alla soppressione androgenica.
Oggi la terapia prevede generalmente la ADT associata a un secondo farmaco attivo, anziché la sola castrazione farmacologica. Tra le possibili associazioni vi sono ADT più abiraterone, apalutamide, enzalutamide o darolutamide. In pazienti opportunamente selezionati può essere utilizzato anche docetaxel.
Lo studio ARANOTE ha mostrato che l’associazione di darolutamide e ADT senza chemioterapia riduce significativamente il rischio di progressione radiologica o morte rispetto alla sola ADT. Nell’analisi primaria la riduzione relativa del rischio è stata del 46%, e il beneficio è stato osservato sia nella malattia a basso sia in quella ad alto volume. I successivi risultati del 2026 hanno confermato la consistenza dell’effetto nei diversi sottogruppi di volume e rischio (Saad et al., 2026; Saad et al., 2024).
Terapia tripla nelle forme metastatiche ormono-sensibili
Nei pazienti con cancro alla prostata metastatico ormono-sensibile, soprattutto quando la malattia è estesa, ad alto rischio o metastatica fin dalla diagnosi, può essere indicata una terapia tripla comprendente ADT, un ARPI e docetaxel.
Lo studio ARASENS ha dimostrato che l’aggiunta di darolutamide ad ADT e docetaxel riduce significativamente il rischio di morte rispetto ad ADT più docetaxel. Nello studio PEACE-1, l’aggiunta di abiraterone e prednisone allo standard terapeutico comprendente ADT e docetaxel ha analogamente migliorato gli esiti oncologici (Smith et al., 2022; Fizazi et al., 2022).
Pertanto la scelta tra una doppietta e una tripletta terapeutica dipende dal volume e dall’aggressività della malattia, dall’età biologica, dalle patologie concomitanti, dalla tollerabilità prevista della chemioterapia e dai trattamenti precedentemente ricevuti. Le evidenze più recenti continuano a sostenere il ruolo dell’intensificazione precoce, soprattutto nei pazienti con malattia metastatica ad alto volume (Hoeh et al., 2025; Hussain et al., 2024).
Chemioterapia
Il docetaxel è il principale chemioterapico utilizzato nel trattamento del tumore della prostata avanzato. Appartiene alla famiglia dei taxani e interferisce con i microtubuli cellulari, ostacolando la divisione delle cellule tumorali.
Può essere impiegato nel cancro alla prostata metastatico ormono-sensibile, prevalentemente nell’ambito di strategie di intensificazione in pazienti idonei alla chemioterapia, e rimane un’opzione fondamentale nelle forme metastatiche resistenti alla castrazione.
Tra i principali effetti avversi vi sono neutropenia e conseguente aumento del rischio infettivo, stanchezza, alopecia, neuropatia periferica, alterazioni ungueali e ritenzione idrica.
Un altro taxano, cabazitaxel, viene utilizzato soprattutto nel tumore metastatico resistente alla castrazione dopo precedente trattamento con docetaxel. Lo studio CARD ha dimostrato che, nei pazienti già trattati con docetaxel e che avevano sviluppato progressione durante un precedente farmaco diretto contro il recettore androgenico, cabazitaxel era più efficace del semplice passaggio a un secondo farmaco ormonale tra abiraterone ed enzalutamide (de Wit et al., 2019).
Cancro alla prostata resistente alla castrazione
Con il tempo, il tumore della prostata può progredire nonostante il mantenimento di livelli molto bassi di testosterone. Si parla in questo caso di cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC).
La resistenza alla castrazione non significa tuttavia che le terapie ormonali non abbiano più alcun ruolo: l’ADT viene generalmente mantenuta e ad essa vengono aggiunti altri trattamenti sulla base delle terapie già effettuate, della distribuzione delle metastasi e delle caratteristiche biologiche e molecolari del tumore.
Per il cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) le opzioni comprendono ARPI, docetaxel, cabazitaxel, inibitori di PARP in pazienti selezionati, radiofarmaci e, in determinate condizioni, ulteriori strategie personalizzate. La sequenza ottimale non è uguale per tutti e deve tenere conto dei trattamenti già ricevuti nella fase ormono-sensibile (Kulasegaran, Oliveira, 2024).
Inibitori di PARP e medicina di precisione
Una quota dei tumori della prostata avanzati presenta alterazioni dei geni coinvolti nella riparazione del DNA mediante ricombinazione omologa, tra cui soprattutto BRCA1 e BRCA2, ma anche altri geni.
Gli inibitori della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP) sfruttano la vulnerabilità delle cellule tumorali che presentano determinati difetti dei meccanismi di riparazione del DNA.
Il trial PROfound ha dimostrato l’attività di olaparib nel cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione con specifiche alterazioni dei geni di riparazione del DNA dopo progressione durante un trattamento con un nuovo agente ormonale (de Bono et al., 2020).
Successivamente sono state sviluppate anche associazioni tra PARP-inibitori e farmaci diretti contro la via del recettore androgenico. L’entità del beneficio varia in funzione del profilo molecolare ed è particolarmente rilevante nei tumori con alterazioni BRCA1/2. Una meta-analisi recente dei trial randomizzati ha confermato che il vantaggio dell’associazione tra PARP-inibitori e terapia diretta contro il recettore androgenico è maggiore nei pazienti con difetti della ricombinazione omologa, in particolare con mutazioni BRCA1 o BRCA2 (Roberto et al., 2025).
Per questo motivo, nelle forme metastatiche assume sempre maggiore importanza la caratterizzazione genetica e genomica del tumore, effettuata sul tessuto tumorale e/o sul DNA tumorale circolante, e in determinati pazienti l’analisi delle varianti germinali.
Radioligandi diretti contro PSMA
Una delle principali innovazioni nel trattamento del cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione è rappresentata dalla terapia radioligandica diretta contro l’antigene di membrana specifico della prostata (PSMA).
Il lutezio-177-PSMA-617 (^177Lu-PSMA-617) combina una molecola che riconosce il PSMA espresso dalle cellule tumorali con un radionuclide che emette radiazioni beta. In questo modo la radiazione viene veicolata selettivamente verso le cellule che esprimono PSMA.
Nel trial VISION, ^177Lu-PSMA-617, aggiunto allo standard terapeutico in pazienti con mCRPC PSMA-positivo precedentemente trattati, ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione radiologica e la sopravvivenza globale (Sartor et al., 2021).
La selezione dei pazienti richiede specifiche metodiche di imaging, generalmente una PET con ligando PSMA, per verificare una sufficiente espressione del bersaglio nelle localizzazioni tumorali.
Radio-223 nelle metastasi ossee
Il radio-223 dicloruro è un radiofarmaco emettitore di particelle alfa che si concentra nelle aree di aumentato rimodellamento osseo. Trova indicazione in specifici pazienti affetti da cancro alla prostata resistente alla castrazione con metastasi ossee sintomatiche, in assenza di determinate localizzazioni viscerali.
Nel trial ALSYMPCA il radio-223 ha determinato un miglioramento della sopravvivenza complessiva rispetto al placebo e una riduzione degli eventi scheletrici sintomatici (Parker et al., 2013).
Terapia delle metastasi ossee e protezione dello scheletro
Le metastasi ossee sono molto frequenti nelle fasi avanzate del tumore della prostata e possono provocare dolore, fratture patologiche, compressione midollare e altri eventi scheletrici.
Oltre ai trattamenti antitumorali sistemici possono essere utilizzati farmaci che riducono il riassorbimento osseo, come denosumab o bisfosfonati quali Acido zoledronico, soprattutto in determinate condizioni della malattia metastatica resistente alla castrazione.
Questi trattamenti richiedono attenzione ai livelli di calcio e vitamina D, alla funzione renale per i bisfosfonati e alla salute dentale, poiché sia denosumab sia i bisfosfonati possono, raramente, determinare osteonecrosi della mandibola. Prima di iniziare una terapia prolungata è quindi spesso indicata una valutazione odontoiatrica.
Radioterapia palliativa e trattamento dei sintomi
Nelle forme metastatiche, la radioterapia non viene utilizzata solamente con intento curativo. La radioterapia palliativa può essere molto efficace nel controllare il dolore determinato dalle metastasi ossee e può essere impiegata in caso di lesioni a rischio di frattura o compressione neurologica.
Una sospetta compressione del midollo spinale rappresenta un’urgenza oncologica e richiede una valutazione immediata per impostare corticosteroidi, radioterapia e/o chirurgia a seconda della situazione clinica.
Anche terapia analgesica, riabilitazione, trattamento dell’anemia, controllo dei disturbi urinari, supporto nutrizionale e attività fisica adattata fanno parte della gestione complessiva del paziente con cancro alla prostata avanzato.
Come viene scelto il trattamento?
La scelta terapeutica è quindi molto diversa nelle diverse fasi della malattia. In termini generali, un tumore della prostata localizzato a basso rischio può essere sottoposto a sorveglianza attiva; nelle forme localizzate clinicamente significative possono essere utilizzate prostatectomia radicale o radioterapia. Nei tumori a rischio elevato la strategia è frequentemente multimodale e può comprendere radioterapia associata a terapia ormonale prolungata e, in pazienti selezionati, un’ulteriore intensificazione sistemica.
Nel cancro alla prostata metastatico ormono-sensibile, la sola ADT è stata in larga misura sostituita dall’associazione con un ARPI e, in pazienti selezionati, da una terapia tripla comprendente anche docetaxel. Nelle forme metastatiche resistenti alla castrazione la scelta può includere taxani, ulteriori trattamenti diretti contro la via androgenica, PARP-inibitori nei tumori con specifiche alterazioni molecolari, ^177Lu-PSMA-617 nei tumori PSMA-positivi e radio-223 in particolari forme con metastasi ossee (Kulasegaran, Oliveira, 2024; Hussain et al., 2024; Grisay et al., 2024).
La crescente disponibilità di trattamenti rende quindi fondamentale una valutazione multidisciplinare, che coinvolga urologo, oncologo medico, radioterapista oncologo, medico nucleare e, quando necessario, genetista clinico. L’obiettivo non è soltanto prolungare la sopravvivenza, ma ottenere il miglior controllo possibile del cancro alla prostata preservando al contempo qualità di vita, funzione urinaria, sessuale, metabolica e scheletrica.
