Colera
Cause
Quali sono le cause del Colera?
Cause microbiologiche del colera
Vibrio cholerae: l’agente eziologico
Il colera è causato da Vibrio cholerae, un batterio Gram-negativo appartenente alla famiglia delle Vibrionaceae. Si presenta come un bastoncello ricurvo, dotato di un flagello polare che gli conferisce mobilità, ed è naturalmente presente negli ambienti acquatici, soprattutto nelle acque dolci, salmastre e negli ecosistemi costieri.
La capacità di provocare il colera dipende da caratteristiche genetiche specifiche, che permettono al microrganismo di colonizzare l’intestino tenue e produrre la tossina colerica, principale responsabile della malattia. Non tutti i ceppi di Vibrio cholerae, infatti, possiedono queste caratteristiche e non tutti sono in grado di provocare il colera epidemico (Montero et al., 2023).
Sierogruppi O1 e O139
Sono stati identificati oltre 200 sierogruppi di Vibrio cholerae, distinti in base alla struttura dell’antigene O, un componente del lipopolisaccaride presente sulla membrana esterna del batterio.
I sierogruppi O1 e O139 sono quelli associati al colera epidemico e pandemico, quando comprendono ceppi capaci di produrre la tossina colerica.
Il sierogruppo O1 è responsabile della grande maggioranza delle epidemie contemporanee e comprende due biotipi storicamente importanti: il biotipo classico, associato alle precedenti pandemie, e il biotipo El Tor, responsabile della settima pandemia, iniziata nel 1961 e tuttora in corso. Il sierogruppo O1 comprende inoltre i sierotipi Ogawa, Inaba e Hikojima.
Il termine “sierotipo” indica una suddivisione antigenica più specifica all’interno di un sierogruppo, basata su differenze riconoscibili mediante anticorpi. Il termine “biotipo”, invece, distingue ceppi appartenenti allo stesso sierogruppo sulla base di caratteristiche biologiche, biochimiche e fenotipiche, anziché delle differenze antigeniche.
Il sierogruppo O139, identificato all’inizio degli anni Novanta nell’Asia meridionale, ha provocato importanti epidemie, ma successivamente la sua diffusione si è notevolmente ridotta.
Gli altri sierogruppi, definiti non-O1/non-O139, possono provocare gastroenteriti, infezioni delle ferite e, più raramente, infezioni invasive. Alcuni ceppi possono causare diarrea intensa, talvolta simile a quella colerica, ma non sono generalmente responsabili del colera epidemico classico (Zhang et al., 2024).
Fattori genetici di virulenza
La capacità patogena dei ceppi tossigeni è strettamente associata alla presenza di determinanti genetici che codificano la tossina colerica e strutture necessarie alla colonizzazione intestinale.
I geni ctxA e ctxB, responsabili della produzione della tossina, sono trasportati da un batteriofago, denominato CTXφ, un virus capace di infettare il batterio e trasferirgli materiale genetico.
Un secondo importante fattore di virulenza è il pilus coregolato dalla tossina, o TCP (toxin-coregulated pilus), una struttura proteica filamentosa che facilita l’adesione e l’aggregazione dei batteri sulla superficie intestinale. Il TCP costituisce inoltre il recettore utilizzato dal batteriofago CTXφ per infettare V. cholerae.
L’acquisizione e la regolazione di questi fattori contribuiscono a spiegare come alcuni ceppi ambientali possano evolvere verso forme dotate di maggiore potenziale patogeno (Montero et al., 2023).
Meccanismi patogenetici
Colonizzazione dell’intestino tenue
L’infezione ha inizio con l’ingestione di acqua o alimenti contaminati da ceppi tossigeni di Vibrio cholerae. Dopo aver attraversato lo stomaco, una parte dei batteri sopravvive all’ambiente acido e raggiunge l’intestino tenue.
Qui il microrganismo utilizza il proprio flagello e specifici fattori di adesione per attraversare lo strato di muco e stabilirsi in prossimità dell’epitelio intestinale. La colonizzazione è favorita dal TCP e da altre proteine coinvolte nell’interazione con le cellule e con il muco intestinale.
A differenza di altri batteri enteropatogeni, Vibrio cholerae non provoca abitualmente una distruzione invasiva della mucosa. La malattia è prevalentemente conseguenza dell’azione della tossina colerica sulle cellule epiteliali (Walton et al., 2023).
Azione della tossina colerica
La tossina colerica è una proteina costituita da una subunità A e cinque subunità B, secondo un’organizzazione denominata AB5.
Le subunità B riconoscono e si legano al ganglioside GM1, presente sulla superficie delle cellule epiteliali intestinali, consentendo l’ingresso della componente tossica.
La subunità A determina una modificazione della proteina regolatrice Gsα, provocando l’attivazione persistente dell’adenilato ciclasi e l’aumento della concentrazione intracellulare di adenosina monofosfato ciclico (cAMP).
Questo processo stimola la secrezione fuori dalla cellula di ioni cloruro attraverso il canale CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conducyance Regulator) e altera il trasporto di sodio e altri elettroliti. L’acqua segue il gradiente osmotico determinato dalla secrezione di sali, accumulandosi rapidamente nel lume intestinale.
Il risultato è una diarrea acquosa secretoria, che nei casi più gravi può provocare perdite molto elevate di acqua ed elettroliti, con disidratazione, alterazioni metaboliche e shock ipovolemico.
La tossina colerica costituisce quindi il principale collegamento tra la causa microbiologica dell’infezione e le manifestazioni cliniche della malattia (Montero et al., 2023).
Modalità di trasmissione dell’infezione
Acqua contaminata
La principale modalità di trasmissione del colera è rappresentata dalla via oro-fecale, attraverso l’ingestione di acqua contaminata da materiale fecale contenente Vibrio cholerae.
Il rischio è particolarmente elevato nelle comunità prive di sistemi affidabili di potabilizzazione, distribuzione dell’acqua e trattamento delle acque reflue.
La contaminazione può interessare pozzi, corsi d’acqua, bacini superficiali, reti idriche danneggiate e sistemi di distribuzione non adeguatamente protetti.
L’utilizzo di una stessa fonte idrica contaminata da parte di numerose persone può determinare la comparsa simultanea di molti casi, favorendo epidemie anche di grandi dimensioni (Shackleton et al., 2023; Jones et al., 2020).
Alimenti contaminati
La trasmissione alimentare rappresenta un’altra importante modalità di infezione.
Gli alimenti possono contaminarsi attraverso l’utilizzo di acqua non sicura durante la preparazione, il lavaggio o la conservazione, oppure attraverso il contatto con mani e superfici contaminate.
Particolare attenzione meritano i prodotti ittici e i molluschi consumati crudi o insufficientemente cotti, soprattutto quando provengono da acque contaminate.
Anche verdure crude, frutta e alimenti preparati in condizioni igieniche inadeguate possono costituire veicoli di trasmissione.
La conservazione degli alimenti a temperature favorevoli alla proliferazione batterica può contribuire ad aumentare il rischio di infezione (Shackleton et al., 2023).
Trasmissione interumana
Il colera può diffondersi indirettamente da una persona infetta a un’altra attraverso la contaminazione fecale dell’acqua, degli alimenti, delle mani o delle superfici.
Il contatto quotidiano con un malato, in assenza di contaminazione oro-fecale, non rappresenta di per sé una modalità efficiente di trasmissione.
Le persone infette, comprese quelle con sintomi lievi o assenti, possono eliminare il batterio attraverso le feci, contribuendo alla circolazione del microrganismo.
La trasmissione risulta particolarmente favorita dalla convivenza in ambienti sovraffollati e dall’impossibilità di garantire condizioni igieniche adeguate (Jones et al., 2020).
Fattori ambientali e climatici
Serbatoi acquatici naturali
Vibrio cholerae è un microrganismo naturalmente associato agli ecosistemi acquatici. Può vivere libero nell’acqua oppure aderire a particelle organiche, plancton, crostacei e superfici sommerse.
Una particolare modalità di sopravvivenza è rappresentata dalla formazione di biofilm, comunità di microrganismi incorporate in una matrice protettiva che favorisce la persistenza del batterio nell’ambiente.
La presenza di serbatoi acquatici contribuisce a spiegare la persistenza del microrganismo anche nei periodi in cui non vengono osservati casi clinici.
È tuttavia importante distinguere la presenza ambientale di Vibrio cholerae dalla presenza di ceppi tossigeni capaci di provocare epidemie (Shackleton et al., 2023).
Temperatura e precipitazioni
Le condizioni climatiche influenzano la distribuzione e la sopravvivenza del batterio negli ambienti acquatici.
L’aumento della temperatura dell’acqua può favorire la proliferazione di Vibrio cholerae e modificare le dinamiche del plancton, al quale il microrganismo può associarsi.
Le precipitazioni intense e le inondazioni possono facilitare la contaminazione delle fonti idriche, soprattutto quando provocano il danneggiamento delle infrastrutture fognarie o il mescolamento delle acque reflue con quelle destinate al consumo umano.
Anche i periodi di siccità possono aumentare il rischio, riducendo la disponibilità di acqua sicura e costringendo le comunità a utilizzare fonti idriche non protette.
La relazione tra clima e colera non è tuttavia uniforme: gli effetti delle precipitazioni, della temperatura e delle condizioni idrologiche dipendono dal contesto geografico e dalle caratteristiche delle infrastrutture locali (Shackleton et al., 2023; Jones et al., 2020).
Cambiamento climatico
Il cambiamento climatico può modificare il rischio di trasmissione del colera attraverso molteplici meccanismi.
L’aumento delle temperature, le alterazioni delle precipitazioni e la maggiore frequenza o intensità di alcuni eventi meteorologici estremi possono influenzare la distribuzione ambientale del batterio e compromettere l’accesso ad acqua potabile e servizi igienici (Asadgol et al., 2020).
Non esiste tuttavia una relazione semplice e universalmente prevedibile tra riscaldamento globale e aumento dei casi di colera. Il rischio effettivo dipende dall’interazione tra condizioni climatiche, vulnerabilità sociale, disponibilità idrica e capacità dei sistemi sanitari (Shackleton et al., 2023; Jones et al., 2020).
Fattori socioeconomici e sanitari
Le epidemie di colera sono strettamente associate alle condizioni che facilitano la contaminazione fecale dell’ambiente e ostacolano l’accesso ad acqua sicura.
La mancanza di servizi igienici adeguati, l’assenza di sistemi di depurazione, la gestione insufficiente dei rifiuti e le difficoltà nell’approvvigionamento idrico rappresentano determinanti fondamentali della trasmissione.
Povertà, sovraffollamento e insufficienza delle infrastrutture sanitarie possono amplificare questi rischi, soprattutto nelle aree urbane densamente popolate.
Un ruolo importante è svolto anche dalle emergenze umanitarie. Conflitti armati, migrazioni forzate, campi profughi e calamità naturali possono interrompere i servizi essenziali, aumentando rapidamente la vulnerabilità delle popolazioni.
Queste condizioni non costituiscono cause biologiche dirette del colera, ma rappresentano determinanti strutturali della sua diffusione (Shackleton et al., 2023; Jones et al., 2020).
Fattori individuali di suscettibilità
L’esposizione a Vibrio cholerae non determina necessariamente un’infezione sintomatica. La probabilità di contrarre l’infezione e la gravità delle manifestazioni cliniche dipendono anche dalle caratteristiche dell’ospite, dalla quantità di batteri ingeriti e dall’efficienza delle difese gastrointestinali.Acidità gastrica
Acidità gastrica
L’acidità dello stomaco rappresenta un’importante barriera naturale contro il batterio.
La riduzione della secrezione acida può facilitare la sopravvivenza del microrganismo durante il transito gastrico, aumentando potenzialmente la suscettibilità all’infezione. Tale condizione può verificarsi in presenza di ipocloridria o durante trattamenti farmacologici che riducono l’acidità gastrica, sebbene le evidenze cliniche specifiche sul colera siano limitate (Bavishi, Dupont, 2011).
Immunità preesistente
Una precedente infezione da Vibrio cholerae può indurre una risposta immunitaria protettiva, mediata soprattutto dagli anticorpi prodotti a livello della mucosa intestinale e dalla memoria immunologica.
Questa protezione può persistere per anni, pur variando in relazione al ceppo batterico e alle caratteristiche individuali.
L’assenza di immunità specifica contribuisce invece ad aumentare la probabilità di sviluppare manifestazioni cliniche dopo l’esposizione al batterio (Holmgren, 2021).
Stato nutrizionale e microbiota intestinale
Lo stato nutrizionale può influenzare la risposta dell’organismo all’infezione e la gravità delle conseguenze cliniche, soprattutto nei bambini. Tuttavia, le prove di un effetto specifico della malnutrizione sulla suscettibilità al colera richiedono ulteriori approfondimenti.
Più direttamente documentato è il ruolo del microbiota intestinale: la composizione delle comunità batteriche residenti può influenzare la capacità di Vibrio cholerae di colonizzare l’intestino, attraverso meccanismi di competizione per i nutrienti e produzione di sostanze che ostacolano la crescita del patogeno. Studi sperimentali hanno identificato differenze nella suscettibilità alla colonizzazione associate a specifiche caratteristiche del microbiota (Muhammad et al., 2023; Alavi et al., 2020).
Gruppo sanguigno e fattori genetici
Diversi studi hanno associato il gruppo sanguigno 0 a una maggiore probabilità di sviluppare manifestazioni cliniche gravi in seguito all’infezione da Vibrio cholerae.
Questa associazione non significa che le persone con gruppo 0 abbiano necessariamente una maggiore probabilità di contrarre l’infezione, ma suggerisce una diversa suscettibilità alle conseguenze dell’azione della tossina colerica.
Uno studio prospettico condotto in Bangladesh ha osservato, nelle persone con gruppo 0, una minore probabilità di infezione da Vibrio cholerae O1 e, contemporaneamente, una maggiore probabilità di malattia grave tra coloro che risultavano infetti. Anche gli antigeni del sistema Lewis (antigeni non prodotti dai globuli rossi, ma assorbiti sulla loro superficie) sembrano influenzare la suscettibilità alle manifestazioni sintomatiche e la gravità della malattia. In particolare, il fenotipo Le(a+b-) è stato associato a una maggiore probabilità di sviluppare colera sintomatico, mentre il fenotipo Le(a-b+) sembra associato ad un effetto positivo. Queste osservazioni indicano che caratteristiche genetiche dell’ospite possono modificare la risposta all’infezione, attraverso meccanismi biologici non ancora completamente chiariti (Arifuzzaman et al., 2011; Harris et al., 2005).
Interazione tra agente patogeno, ambiente e ospite
Il colera rappresenta un esempio di malattia infettiva nella quale una causa microbiologica ben definita interagisce con numerosi determinanti ambientali, sociali e individuali.
La presenza di ceppi tossigeni di Vibrio cholerae costituisce il presupposto necessario per l’insorgenza della malattia, ma la probabilità che si verifichi un’infezione dipende dall’esposizione a fonti contaminate e dall’efficienza delle barriere igienico-sanitarie.
La gravità delle manifestazioni cliniche dipende invece dall’interazione tra i fattori di virulenza batterica, la dose infettante e la suscettibilità individuale.
In questa prospettiva, il colera non è soltanto una malattia causata da un batterio, ma anche un indicatore delle condizioni di sicurezza idrica, igiene e vulnerabilità sanitaria di una popolazione (Shackleton et al., 2023; Jones et al., 2020).
