Difterite

Monografia scientifica

Che cos'è la Difterite?

La difterite è una malattia infettiva acuta, trasmissibile e potenzialmente letale, causata principalmente da ceppi tossigeni del batterio Corynebacterium diphtheriae. La gravità della forma classica della malattia non dipende soltanto dalla proliferazione locale del microrganismo, ma soprattutto dalla produzione della tossina difterica, una potente esotossina capace di provocare danno dei tessuti nel sito dell'infezione e, una volta assorbita nel circolo sanguigno, lesioni a distanza, in particolare a carico del cuore e del sistema nervoso (Kobaidze, Quick, 2026; Truelove et al., 2020).

Prima dell'introduzione della vaccinazione, la difterite rappresentava una delle più importanti cause di malattia e morte, soprattutto nei bambini. La vaccinazione sistematica con il tossoide difterico ne ha modificato radicalmente l'epidemiologia, rendendola rara nei Paesi con elevata copertura vaccinale. La malattia non è tuttavia scomparsa: continua a circolare in diverse regioni del mondo e può riemergere quando diminuisce la copertura vaccinale o quando guerre, crisi umanitarie, migrazioni e difficoltà di accesso ai servizi sanitari interrompono i programmi di immunizzazione (Wu et al., 2025; Truelove et al., 2020).

Il Corynebacterium diphtheriae e la tossina difterica

Corynebacterium diphtheriae è un bacillo Gram-positivo appartenente al genere Corynebacterium. Una caratteristica fondamentale per comprendere la difterite è che non tutti i ceppi di C. diphtheriae producono la tossina. Il gene tox, responsabile della produzione della tossina difterica, viene acquisito dal batterio attraverso particolari virus che infettano i batteri, chiamati batteriofagi o corinebatteriofagi. È quindi soprattutto l'acquisizione della capacità tossinogenica a trasformare l'infezione in quella che viene classicamente identificata come difterite tossinica (Prygiel et al., 2022).

La tossina difterica è il principale fattore di virulenza. Dopo essere penetrata nelle cellule, blocca la sintesi delle proteine attraverso l'inattivazione del fattore di elongazione 2 (EF-2), provocando la morte cellulare. A livello locale questo meccanismo determina necrosi dei tessuti e una caratteristica reazione infiammatoria. Nelle forme respiratorie il risultato può essere la formazione delle tipiche pseudomembrane, costituite da fibrina, cellule infiammatorie, batteri e cellule epiteliali necrotiche, strettamente aderenti alla mucosa sottostante. Il tentativo di rimuoverle può provocare sanguinamento.

Il concetto microbiologico di difterite è oggi più articolato rispetto alla tradizionale identificazione esclusiva con C. diphtheriae. Anche ceppi tossigeni di Corynebacterium ulcerans e, molto più raramente, di Corynebacterium pseudotuberculosis possono produrre tossina difterica e determinare quadri clinici analoghi. C. ulcerans assume particolare importanza nei Paesi industrializzati, dove alcune infezioni hanno origine zoonotica e sono associate al contatto con animali (Prygiel et al., 2022). La difterite classica trasmessa da persona a persona rimane tuttavia principalmente associata a C. diphtheriae.

Difterite respiratoria e difterite cutanea

La manifestazione classica e potenzialmente più grave è la difterite respiratoria, che interessa prevalentemente le alte vie aeree. L'infezione può localizzarsi a livello nasale, tonsillare, faringeo o laringeo. La forma faringotonsillare è quella tradizionalmente associata alla formazione della pseudomembrana grigiastra aderente alle mucose. Nei casi più severi, l'edema dei tessuti del collo e l'ingrossamento dei linfonodi cervicali possono determinare il caratteristico aspetto definito “bull neck”, o “collo taurino”. L'estensione della pseudomembrana e dell'edema può compromettere la pervietà delle vie aeree.

La malattia non deve però essere identificata esclusivamente con questa presentazione. Esiste anche una difterite cutanea, caratterizzata generalmente da lesioni croniche o ulcerative colonizzate da ceppi tossigeni. Questa forma è storicamente più frequente nelle regioni tropicali e in condizioni di sovraffollamento o scarsa igiene, ma negli ultimi anni ha acquisito particolare rilevanza epidemiologica anche in Europa. Nell'outbreak europeo iniziato nel 2022, infatti, la maggior parte delle infezioni documentate era di tipo cutaneo: nello studio del 2022 European Diphtheria Consortium, 268 dei 346 pazienti per i quali erano disponibili informazioni cliniche, pari al 77,5%, presentavano difterite cutanea, mentre 53, pari al 15,3%, avevano una forma respiratoria (Hoefer et al., 2025).

Sono possibili anche localizzazioni meno frequenti a livello di altre mucose. Inoltre, l'infezione o la colonizzazione da C. diphtheriae può essere asintomatica. I portatori asintomatici hanno quindi rilevanza epidemiologica perché possono contribuire alla circolazione del microrganismo pur non manifestando la malattia clinica (Truelove et al., 2020).

Una malattia locale con possibili effetti sistemici

Un elemento fondamentale nella definizione della difterite è la distinzione tra infezione locale e malattia tossinica sistemica. Il batterio tende prevalentemente a rimanere nel sito di infezione, mentre è la tossina prodotta localmente che può raggiungere il circolo sanguigno e distribuirsi nell'organismo.

Gli organi particolarmente vulnerabili comprendono il cuore e il sistema nervoso periferico. Da questo meccanismo derivano alcune delle complicanze più temibili della malattia, come la miocardite, le alterazioni della conduzione cardiaca e le neuropatie periferiche. La difterite deve quindi essere considerata una malattia infettiva nella quale una parte rilevante del danno clinico è tossino-mediata.

Questa caratteristica spiega anche perché la vaccinazione sia diretta principalmente contro la tossina. Il vaccino contiene infatti tossoide difterico, cioè tossina resa non tossica ma ancora capace di stimolare la risposta immunitaria. L'immunizzazione protegge soprattutto dalle manifestazioni cliniche e dalle conseguenze della tossina, ma non impedisce necessariamente in modo assoluto la colonizzazione delle mucose da parte del batterio. Anche persone vaccinate possono quindi, in determinate circostanze, essere colonizzate e contribuire alla trasmissione, pur avendo un rischio molto più basso di sviluppare la malattia grave (Truelove et al., 2020).

Epidemiologia

World

L'introduzione su larga scala della vaccinazione antidifterica ha determinato una delle più profonde modificazioni epidemiologiche osservate per una malattia infettiva. La difterite, un tempo responsabile di un'elevata morbilità e mortalità infantile, è oggi rara nei Paesi che mantengono elevate coperture vaccinali, ma non è stata eradicata e continua a rappresentare un problema di sanità pubblica in diverse aree del mondo.

L'analisi più recente del Global Burden of Disease 2021, comprendente 204 Paesi e territori, mostra che tra il 1990 e il 2021 il tasso di incidenza della difterite standardizzato per età è diminuito dell'86,7%, mentre nello stesso periodo si sono ridotti del 75,0% il tasso standardizzato di mortalità e dell'86,4% il tasso di anni di vita corretti per disabilità, o DALYs (Disability-Adjusted Life Years) (Wu et al., 2025). Il miglioramento globale nasconde tuttavia profonde disuguaglianze geografiche: nel 2021 le regioni caratterizzate da un basso indice sociodemografico concentravano l'88,4% dei DALYs mondiali attribuibili alla difterite, mentre nei Paesi ad alto indice sociodemografico il carico di malattia era prossimo all'eliminazione.

La distribuzione attuale è strettamente associata alla copertura vaccinale e alla capacità dei sistemi sanitari di assicurare cicli vaccinali completi e richiami. Le interruzioni dei programmi di immunizzazione durante la pandemia da COVID-19 hanno rappresentato un ulteriore elemento di vulnerabilità: la copertura mondiale con tre dosi di vaccino contenente le componenti difterite-tetano-pertosse (DTP3) è diminuita dall'86% all'81% durante la pandemia, con una successiva ripresa ancora incompleta in numerosi Paesi (Wu et al., 2025).

La difterite rimane pertanto caratterizzata da una forte concentrazione nelle popolazioni con insufficiente immunizzazione, nei contesti a basso reddito e nelle aree interessate da conflitti, instabilità politica, migrazioni forzate o difficoltà di accesso ai servizi sanitari. Più che una malattia scomparsa, deve essere considerata una malattia controllata dalla vaccinazione, capace di riemergere rapidamente quando vengono meno livelli adeguati di immunità nella popolazione.

Europa

In Europa la vaccinazione sistematica aveva reso la difterite estremamente rara in gran parte del continente, ma la storia recente dimostra che il rischio di reintroduzione e di focolai non è stato eliminato. Un'importante epidemia interessò negli anni Novanta la Federazione Russa e altri Stati dell'ex Unione Sovietica, mostrando come una diminuzione dell'immunità di popolazione potesse consentire una rapida riemergenza della malattia.

Una nuova situazione epidemiologica si è verificata a partire dalla seconda metà del 2022, quando numerosi Paesi europei hanno segnalato un improvviso aumento delle infezioni da C. diphtheriae, soprattutto tra migranti recentemente arrivati in Europa. L'analisi coordinata dal 2022 European Diphtheria Consortium ha identificato, tra gennaio e novembre 2022, 363 isolati tossigeni provenienti da 362 persone in dieci Paesi europei. L'analisi genomica ha dimostrato la presenza di più cluster batterici e una diffusione transfrontaliera, compatibile con trasmissioni avvenute lungo le rotte migratorie e nei centri di accoglienza (Hoefer et al., 2025).

I dati di sorveglianza successivi mostrano una progressiva diminuzione rispetto al picco del 2022, senza tuttavia indicare la completa scomparsa del fenomeno. Nel 2024 sono stati notificati all'ECDC 151 casi di difterite nell'Unione Europea/Spazio Economico Europeo, comprendenti 83 casi attribuiti a C. diphtheriae tossigeno e 65 a C. ulcerans. La situazione europea presenta quindi oggi un quadro differente rispetto all'epoca prevaccinale: la trasmissione diffusa nella popolazione generale è rara, mentre acquistano importanza i casi importati, specifici gruppi con copertura vaccinale insufficiente, la difterite cutanea e le infezioni zoonotiche da C. ulcerans.

Italia

In Italia la difterite è oggi una malattia eccezionalmente rara, risultato della vaccinazione sistematica introdotta nel corso del Novecento e mantenuta nell'ambito del calendario vaccinale nazionale. La malattia è soggetta a notifica obbligatoria e la sorveglianza rimane essenziale proprio perché la rarità dei casi non equivale all'eliminazione definitiva del rischio.

I dati storici mostrano la portata della trasformazione epidemiologica. Prima della vaccinazione di massa la difterite rappresentava anche in Italia una rilevante causa di malattia e mortalità infantile; con l'estensione dell'immunizzazione la sua incidenza è progressivamente crollata. Un'analisi microbiologica italiana relativa al periodo gennaio 1990-giugno 2001 aveva identificato soltanto cinque casi segnalati, tre dei quali confermati microbiologicamente, documentando già allora la sostanziale scomparsa della trasmissione endemica osservata nei decenni precedenti (von Hunolstein et al., 2003).

Secondo le informazioni attualmente pubblicate dal Ministero della Salute, dal 2000 sono stati segnalati in Italia cinque casi di difterite. I dati europei consentono di osservare anche la partecipazione marginale dell'Italia alla recrudescenza verificatasi dal 2022: nell'ambito dell'outbreak europeo sono stati identificati tre casi da C. diphtheriae in Italia nel 2022; i dati ECDC relativi al 2023 riportano due casi da C. diphtheriae e un ulteriore caso con agente non specificato.

L'epidemiologia italiana deve quindi essere interpretata con cautela: la difterite non presenta attualmente una circolazione endemica significativa nella popolazione generale e l'incidenza rimane estremamente bassa, ma l'esistenza di aree del mondo nelle quali C. diphtheriae continua a circolare, i movimenti internazionali di popolazione e la possibilità di riduzione dell'immunità nel tempo rendono necessario mantenere elevata la copertura vaccinale e un sistema di sorveglianza capace di riconoscere rapidamente eventuali casi importati o autoctoni (Milani et al., 2025).

La rarità della difterite in Italia rappresenta dunque l'effetto del controllo vaccinale e non la scomparsa dell'agente patogeno dal contesto globale. È questa distinzione a spiegare perché, anche in un Paese nel quale la maggior parte dei medici non incontra un caso di difterite durante l'intera attività professionale, il mantenimento dell'immunizzazione e della capacità diagnostica rimanga essenziale.