Difterite
Farmaci e terapie
Quali farmaci per la Difterite?
La difterite è un'infezione potenzialmente grave che richiede un trattamento tempestivo, soprattutto quando interessa le vie respiratorie ed è sostenuta da un ceppo produttore di tossina. La terapia persegue tre obiettivi distinti ma complementari: neutralizzare la tossina difterica ancora circolante, eliminare il batterio responsabile dell'infezione e prevenire o trattare le complicanze respiratorie, cardiache e neurologiche. L'antitossina e gli antibiotici svolgono quindi funzioni differenti e non sono intercambiabili: l'antitossina contrasta gli effetti della tossina, mentre gli antibiotici eliminano Corynebacterium diphtheriae e ne impediscono l'ulteriore produzione e trasmissione (Grandière Pérez, Brisse, 2025; Truelove et al., 2020; Sharma et al., 2019).
L'antitossina difterica
Nella difterite respiratoria sintomatica, il trattamento specifico fondamentale è rappresentato dall'antitossina difterica, o DAT (diphtheria antitoxin). Il preparato attualmente utilizzato deriva generalmente da immunoglobuline ottenute dal plasma di cavalli immunizzati contro la tossina difterica e contiene anticorpi in grado di neutralizzarla (Grandière Pérez, Brisse, 2025).
Il principio fondamentale della terapia è che l'antitossina neutralizza la tossina ancora libera nel sangue e nei liquidi extracellulari, ma non è in grado di inattivare quella che si è già legata alle cellule. Una volta penetrata nelle cellule, infatti, la tossina blocca la sintesi proteica e può provocare un danno irreversibile, particolarmente importante nel miocardio e nel sistema nervoso.
Per questo motivo la DAT deve essere somministrata il più precocemente possibile quando il quadro clinico è fortemente suggestivo di difterite respiratoria, senza attendere necessariamente la conferma microbiologica definitiva. La probabilità che l'antitossina prevenga le complicanze diminuisce progressivamente con il trascorrere del tempo dall'esordio dei sintomi (Grandière Pérez, Brisse, 2025).
Dati clinici recenti rafforzano questo concetto. In una coorte pediatrica pubblicata nel 2026, i bambini che avevano ricevuto la DAT dopo più di cinque giorni dall'esordio presentavano una mortalità e una frequenza di complicanze significativamente superiori rispetto a quelli trattati entro i primi tre giorni. Pur trattandosi di uno studio osservazionale condotto in un singolo centro e quindi non sufficiente a stabilire da solo un rapporto causale, il risultato è coerente con il meccanismo d'azione dell'antitossina e con l'esperienza clinica storica (Ahmed et al., 2026).
La quantità di antitossina da somministrare viene definita in relazione alla gravità e all'estensione della malattia e al tempo trascorso dall'esordio, non semplicemente in funzione del peso corporeo. I quadri più estesi, con interessamento faringeo-laringeo importante, “bull neck” o maggiore durata dei sintomi, possono richiedere una maggiore quantità di antitossina.
Quali rischi comporta l'antitossina?
Poiché la DAT tradizionale è un prodotto di origine equina, può provocare reazioni di ipersensibilità. Sono possibili reazioni immediate, comprese manifestazioni allergiche e, raramente, anafilassi, e reazioni ritardate come la malattia da siero. Per questo motivo deve essere somministrata in ambiente sanitario appropriato, con monitoraggio del paziente e disponibilità immediata dei mezzi necessari per trattare eventuali reazioni acute.
L'esperienza accumulata durante l'epidemia di Cox's Bazar è particolarmente informativa. Tra 709 pazienti trattati con DAT, circa un quarto sviluppò almeno una reazione durante o dopo la somministrazione; la grande maggioranza era lieve, mentre le reazioni di ipersensibilità severe interessarono circa il 3% dei pazienti. Nel complesso il 98% dei pazienti trattati guarì e nessun decesso venne attribuito alla DAT (Eisenberg et al., 2021). Anche l'esperienza statunitense ha sostanzialmente confermato che il trattamento può essere effettuato in sicurezza quando vengono rispettate appropriate procedure di monitoraggio (Bampoe et al. 2022).
Il rischio di reazione all'antitossina deve pertanto essere attentamente gestito, ma non costituisce normalmente un motivo per ritardare una terapia potenzialmente salvavita in un paziente con forte sospetto di difterite respiratoria.
Gli antibiotici
L'antitossina deve essere associata alla terapia antibiotica. Gli antibiotici non sono in grado di neutralizzare la tossina già presente nell'organismo, ma eliminano il batterio dalla sede di infezione, interrompono l'ulteriore produzione della tossina e riducono la durata della colonizzazione e la possibilità di trasmissione ad altre persone (Truelove et al., 2020).
Tradizionalmente i farmaci maggiormente utilizzati sono Eritromicina e penicillina. Uno dei pochi trial clinici comparativi disponibili non ha evidenziato differenze sostanziali tra penicillina ed eritromicina per quanto riguardava la clearance della pseudomembrana e l'eliminazione microbiologica (Kneen et al., 1998). La base sperimentale su cui poggiano le raccomandazioni antibiotiche rimane tuttavia relativamente limitata, anche perché l'attuale rarità della malattia in molti Paesi rende difficili nuovi studi clinici randomizzati.
Negli ultimi anni è diventato particolarmente importante considerare la sensibilità antimicrobica dell'isolato. Per lungo tempo C. diphtheriae è stato considerato generalmente sensibile a penicilline e macrolidi, ma sono oggi documentati ceppi resistenti a entrambe le classi. In una recente analisi belga di isolati tossigenici, penicilline e macrolidi mantenevano complessivamente una buona attività e rimanevano le classi di prima scelta, ma erano presenti isolati resistenti, indicando l'opportunità di eseguire l'antibiogramma quando possibile (Janssen et al., 2025).
Tra i macrolidi, oltre all'eritromicina può essere utilizzata l'Azitromicina, che presenta il vantaggio di una somministrazione più semplice e di una migliore tollerabilità gastrointestinale. La scelta del farmaco deve comunque tenere conto della gravità della malattia, della possibilità di assumere farmaci per via orale, delle eventuali allergie, delle interazioni farmacologiche e, soprattutto, dei dati locali di sensibilità antimicrobica.
Nelle forme gravi, quando il paziente non riesce a deglutire o quando è necessaria un'assistenza intensiva, può essere inizialmente preferita una terapia parenterale, passando successivamente alla somministrazione orale quando le condizioni cliniche lo consentono.
Quando si può considerare eliminato il batterio?
La guarigione clinica e la scomparsa della pseudomembrana non garantiscono necessariamente l'immediata eliminazione di C. diphtheriae. La terapia antibiotica ha infatti anche l'obiettivo di eliminare la colonizzazione e interrompere la trasmissione.
Per questo motivo, una volta completato il trattamento, è importante documentare microbiologicamente l'eradicazione del microrganismo mediante colture di controllo appropriate. Se il batterio continua a essere isolato dopo un ciclo terapeutico adeguato, è necessario rivalutare la sensibilità antimicrobica e procedere a un ulteriore trattamento antibiotico appropriato.
Questo aspetto è particolarmente importante perché anche le persone immunizzate possono essere colonizzate dal batterio e contribuire alla sua diffusione: la vaccinazione protegge principalmente dagli effetti patologici della tossina, ma non garantisce una completa protezione dalla colonizzazione (Truelove et al., 2020).
Come si tratta la difterite cutanea?
La gestione della difterite cutanea presenta alcune differenze rispetto alla forma respiratoria. Anche in questo caso è importante eliminare C. diphtheriae mediante terapia antibiotica sistemica e curare adeguatamente la lesione cutanea, ma l'antitossina non è abitualmente necessaria nelle forme esclusivamente cutanee non complicate, nelle quali l'assorbimento sistemico della tossina è generalmente molto inferiore.
La decisione deve tuttavia essere individualizzata quando il ceppo è tossigenico e il paziente presenta segni di tossicità sistemica, coinvolgimento respiratorio associato o altre manifestazioni suggestive di diffusione della tossina.
I dati europei recenti confermano l'importanza di associare la terapia sistemica a un'adeguata gestione locale della ferita. La casistica francese mostra inoltre come le infezioni cutanee possano essere microbiologicamente complesse e associate ad altri patogeni; il trattamento antibiotico deve quindi tenere conto anche delle eventuali coinfezioni (Chêne et al., 2024).
La detersione della lesione, le medicazioni e le appropriate misure antisettiche locali completano il trattamento e contribuiscono alla guarigione e alla riduzione della carica batterica.
Supporto respiratorio e gestione delle vie aeree
Nella difterite respiratoria grave, la terapia farmacologica può non essere sufficiente. La pseudomembrana, l'edema faringeo e l'edema cervicale possono determinare una progressiva ostruzione delle vie aeree, soprattutto nei bambini, nei quali il calibro delle vie respiratorie è minore.
Il paziente con stridore, dispnea progressiva, ipossiemia o segni di ostruzione deve essere monitorato in un ambiente in cui sia possibile garantire rapidamente il controllo delle vie aeree. Possono essere necessari ossigenoterapia, intubazione endotracheale o, in circostanze selezionate, tracheostomia.
La manipolazione della pseudomembrana deve essere evitata quando non strettamente necessaria, perché può provocare sanguinamento, distacco di frammenti e aggravamento dell'ostruzione. La gestione delle vie aeree deve pertanto essere affidata a personale esperto.
Come si tratta la miocardite difterica?
La miocardite rappresenta una delle complicanze più gravi della difterite ed è una delle principali cause di morte. Non esiste un farmaco capace di rimuovere la tossina una volta che questa ha determinato il danno miocardico; l'intervento più efficace rimane quindi la somministrazione precoce dell'antitossina, prima che quantità rilevanti di tossina si siano legate alle cellule.
Una volta comparsa la miocardite, il trattamento è prevalentemente di supporto e cardiologico. Sono necessari monitoraggio elettrocardiografico continuo, controllo degli elettroliti e della funzione cardiaca e trattamento specifico delle eventuali aritmie, dei disturbi di conduzione e dello scompenso cardiaco. Nei casi più gravi possono rendersi necessari supporto emodinamico e trattamento intensivo.
Il riposo fisico è particolarmente importante perché lo stress cardiovascolare può essere pericoloso nel paziente con interessamento miocardico.
Come vengono trattate le complicanze neurologiche?
Anche le neuropatie difteriche sono conseguenza dell'azione della tossina e non dispongono di una terapia antidotica specifica una volta instaurato il danno. La gestione è pertanto principalmente di supporto.
La paralisi del palato e le alterazioni della deglutizione possono comportare rischio di aspirazione e rendere necessaria una particolare attenzione all'alimentazione. Nei pazienti con polineuropatia periferica possono essere necessari fisioterapia e riabilitazione; nei casi più severi, il coinvolgimento dei muscoli respiratori può richiedere ventilazione meccanica.
Il recupero neurologico può essere lento, ma le neuropatie difteriche sono spesso almeno parzialmente reversibili nel corso delle settimane o dei mesi.
La vaccinazione serve dopo aver avuto la difterite?
L'infezione naturale non garantisce necessariamente lo sviluppo di un'immunità protettiva sufficiente. Un paziente che ha avuto la difterite deve pertanto essere valutato anche dal punto di vista vaccinale e, durante la convalescenza, deve ricevere o completare la vaccinazione contenente il tossoide difterico secondo l'età e la precedente storia vaccinale.
La vaccinazione non costituisce una terapia dell'episodio acuto e non sostituisce né l'antitossina né gli antibiotici. Serve invece a ridurre il rischio di una futura malattia tossigenica.
Esistono nuove terapie contro la tossina difterica?
La disponibilità mondiale dell'antitossina equina rappresenta da tempo un problema. La produzione è limitata, il trattamento richiede prodotti biologici derivati dal cavallo e rimane presente il rischio di reazioni allergiche. Per questi motivi è in corso lo sviluppo di anticorpi monoclonali umani neutralizzanti la tossina difterica (Grandière Pérez, Brisse, 2025).
Una delle strategie più avanzate riguarda S315, un anticorpo monoclonale umano IgG1 diretto contro il dominio della tossina responsabile del legame al recettore cellulare. In uno studio clinico di fase 1 pubblicato nel 2025, condotto su volontari adulti sani, S315 è risultato generalmente ben tollerato e ha prodotto concentrazioni di attività neutralizzante promettenti (Sullivan-Bólyai et al., 2025).
Il risultato è importante perché un anticorpo monoclonale umano potrebbe in futuro offrire una fonte più standardizzata di antitossina, con minori problemi di disponibilità e potenzialmente un rischio inferiore di reazioni immunologiche rispetto al prodotto equino. S315 rimane tuttavia una terapia sperimentale e non deve essere considerato, allo stato attuale, un'alternativa clinicamente consolidata alla DAT.
Un trattamento che deve iniziare precocemente
La terapia della difterite richiede quindi un approccio integrato. Nella forma respiratoria tossigenica, antitossina e antibiotico devono essere considerati complementari: la prima neutralizza la quota di tossina ancora libera, mentre il secondo elimina il batterio, interrompe l'ulteriore produzione di tossina e riduce la trasmissione. Nei casi gravi a questi interventi devono aggiungersi il controllo delle vie aeree e il trattamento intensivo delle complicanze cardiache e neurologiche.
L'efficacia della terapia dipende in misura decisiva dalla tempestività. Il principio fondamentale è che il danno causato dalla tossina diventa progressivamente meno reversibile una volta che questa si lega alle cellule: quanto più precoce è la somministrazione dell'antitossina, tanto maggiore è la possibilità di prevenire miocardite, neuropatia e altre conseguenze sistemiche (Ahmed et al., 2026; Grandière Pérez, Brisse, 2025).
