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Infezione da Cytomegalovirus (CMV)

Farmaci e terapie

Quali farmaci per l'Infezione da Cytomegalovirus (CMV)?

I farmaci raccomandati per l’infezione da Cytomegalovirus comprendono i seguenti antivirali:

La terapia farmacologica è raccomandata per i casi gravi di malattia. Nella maggior parte dei pazienti, l’infezione decorre in maniera asintomatica o con sintomi lievi e aspecifici che non richiedono l’assunzione di farmaci.

Per i pazienti che richiedono una terapia antivirale, i farmaci disponibili sono gli antivirali ganciclovir, valganciclovir (profarmaco del ganciclovir), foscarnet e cidofovir. Il ganciclovir, analogo della 2-deossiguanosina, inibisce la replicazione virale bloccando la sintesi del DNA. Il foscarnet è un analogo del pirofosfato e agisce bloccando il sito di legame del pirofosfato inorganico sull’enzima che sintetizza il DNA virale, la DNA-polimerasi virus specifica. Il cidofovir, analogo della citidina, blocca la sintesi del DNA virale con un meccanismo analogo a quello del ganciclovir, per competizione con il substrato naturale e inibizione della sintesi del DNA virale dopo incorporazione nella macromolecola.

Tutti e quattro gli antivirali sono farmaci efficaci per la terapia della retinite da CMV, ma risultano meno efficaci quando l’infezione colpisce altri organi. Sono trattamenti che richiedono il monitoraggio da parte del medico perché possono causare effetti collaterali anche gravi quali, ad esempio, riduzione delle cellule normalmente presenti nel sangue (globuli rossi, globuli bianchi, piastrine), insufficienza renale, ritenzione di liquidi e squilibri a carico degli elettroliti, ulcerazioni urogenitali. Questi farmaci sono raccomandati anche come terapia di mantenimento nei pazienti con deficit immunitari per mantenere “sotto controllo” l’infezione. Nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo, la terapia antivirale per il Cytomegalovirus deve essere continuata fino a negativizzazione della replicazione virale in due campioni consecutivi.

I bambini con infezione da Cytomegalovirus congenita asintomatica non dovrebbero essere trattati con farmaci antivirali, ma sottoposti ad un monitoraggio adeguato per evidenziare eventuali anomalie e intervenire prontamente (Gruppo multidisciplinare “Malattie infettive in ostetricia-ginecologia e neonatologia”, 2012). Alcuni ricercatori raccomandano il controllo dell’udito ogni 6 mesi per i primi tre anni, quindi un controllo annuale per altri due anni (James, Kimberlin, 2016).

Ganciclovir e Valganciclovir
il ganciclovir è approvato come terapia di induzione e mantenimento in pazienti immunocompromessi, adulti e ragazzi (età > 12 anni), nel trattamento della retinite, polmonite, colite e esofagite da Cytomegalovirus; nella profilassi del paziente con immunodepressione da farmaci con antigenemia (presenza di antigeni virali in leucociti del sangue periferico) o viremia (presenza del virus nel sangue) da CMV (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2018).

La dose di ganciclovir come terapia di induzione è di 5 mg/kg ogni 12 ore per 14-21 giorni; il ganciclovir deve essere somministrato per infusione endovena della durata di circa un’ora. La terapia di mantenimento (pazienti immunocompromessi a rischio di recidiva) prevede la somministrazione del farmaco, sempre per infusione endovena, alla dose di 5 mg/kg una volta al giorno per 7 giorni alla settimana oppure di 6 mg/kg una volta al giorno per 5 giorni alla settimana. In caso di profilassi della malattia da Cytomegalovirus, la dose di ganciclovir raccomandata è analoga a quella prevista per la terapia di mantenimento in caso di malattia. Nei pazienti con insufficienza renale, la dose di ganciclovir deve essere modificata dipendentemente dal valore della clearance della creatinina.

Il valganciclovir, profarmaco del ganciclovir, una volta assorbito è convertito a ganciclovir. Il vantaggio del valganciclovir sul ganciclovir è la via di somministrazione: il primo è infatti somministrato per via orale, il secondo per infusione endovena. Il valganciclovir è approvato in Italia come terapia di induzione e mantenimento della retinite da CMV in pazienti adulti con AIDS e per la profilassi dell’infezione da Cytomegalovirus in adulti e bambini CMV negativi sottoposti a trapianto con organo solido da donatore CMV positivo.

Nei pazienti adulti la terapia di induzione della retinite da Cytomegalovirus prevede la somministrazione per via orale di 900 mg di valganciclovir due volte al giorno per 21 giorni, se possibile a stomaco pieno (la dose di 900 mg di valganciclovir equivale alla dose di ganciclovir di 5 mg/kg). La terapia di mantenimento è di 900 mg una volta al giorno. Per quanto riguarda i bambini, l’efficacia e la sicurezza del valganciclovir non sono state stabilite da studi clinici adeguati. Come per il ganciclovir, la dose di valganciclovir deve essere aggiustata sulla funzionalità renale (ovvero sul valore della clearance della creatinina).

Per la prevenzione della malattia da Cytomegalovirus in caso di trapianto di organo solido, la dose di valganciclovir raccomandata è di 900 mg per via orale una volta al giorno, da iniziare nei 10 giorni successivi al trapianto e da continuare fino a 100 giorni (poco più di tre mesi) dopo il trapianto. Nei bambini trapiantati la dose di valganciclovir deve essere calcolata in base alla superficie corporea e alla funzionalità renale.

Il ganciclovir e il suo profarmaco valganciclovir sono risultati efficaci nel migliorare la funzionalità uditiva nei bambini con infezione da Cytomegalovirus congenita e sintomi neurologici. Negli studi clinici di riferimento, il ganciclovir è stato somministrato per 6 settimane alla dose di 6 mg/kg ogni 12 ore per endovena, mentre il valganciclovir è stato somministrato alla dose di 16 mg/kg due volte al giorno per via orale. L’effetto collaterale più importante è stata la neutropenia che è risultata clinicamente significativa in una percentuale elevata di bambini (circa il 20%). Nel caso del ganciclovir, inoltre, la somministrazione endovena ha comportato qualche problema di gestione (pervietà dell’accesso venoso) (Kimberlin et al., 2008; Kimberlin et al., 2003). In un altro studio, che ha confrontato due identiche terapie con valganciclovir, una per 6 settimane e l’altra per 6 mesi, la terapia di 6 mesi è risultata preferibile sulla base degli esiti clinici secondari (esito clinico primario: funzionalità dell’udito a 6 mesi; esiti clinici secondari: funzionalità dell’udito a 12 e 24 mesi e compromissione dello sviluppo neurologico a 12 e 24 mesi) (Kimberlin et al., 2015).

Foscarnet
Il foscarnet è indicato per il trattamento della retinite da Cytomegalovirus nei pazienti con infezione da HIV. Il farmaco è gravato da tossicità renale per cui richiede un attento monitoraggio della funzionalità renale, una corretta idratazione del paziente e un aggiustamento del dosaggio nei pazienti che hanno problemi renali. Il foscarnet inoltre è stato associato a convulsioni causate da alterazioni elettrolitiche plasmatiche. Pertanto è necessario, durante il suo utilizzo, controllare i valori degli elettroliti nel sangue e, in caso di variazione, intervenire prontamente con idonea supplementazione.

Nei pazienti adulti con funzionalità renale normale, la dose di induzione raccomandata è di 90 mg/kg di foscarnet (infusione endovena della durata di 1-2 ore) ogni 12 ore oppure 60 mg/kg (infusione endovena di 1 ora) ogni 8 ore per 2-3 settimane. La terapia di mantenimento prevede la somministrazione di 90-120 mg/kg/die per infusione endovena di 2 ore, iniziando sempre con la dose più bassa.

Cidofovir
Il cidofovir è indicato come terapia di mantenimento in caso di retinite da CMV nel paziente adulto con infezione da HIV. La dose raccomandata come terapia di induzione è pari a 5 mg/kg una volta alla settimana per due settimane (la dose deve essere aggiustata a seconda della funzionalità renale del paziente). La terapia di mantenimento prevede la somministrazione di 5 mg/kg una volta ogni due settimane. Il cidofovir deve essere somministrato per infusione endovenosa della durata di un’ora (Mylan, 2017). In Italia non ci sono specialità medicinali autorizzate contenenti questo principio attivo.

Elenco farmaci utilizzati per l’infezione da Cytomegalovirus
Riportiamo di seguito i farmaci utilizzati nel trattamento dell’infezione da Cytomegalovirus (in corsivo le specialità medicinali autorizzate in Italia):