Infezione da Toscana Virus (TOSV)

Cause

Quali sono le cause dell’Infezione da Toscana Virus (TOSV)?

L’infezione da Toscana Virus è causata dal Toscana Virus (TOSV), un arbovirus a RNA trasmesso principalmente all’uomo attraverso la puntura di flebotomi (pappataci) infetti. L’infezione non si contrae quindi semplicemente vivendo o soggiornando in Toscana: il nome deriva dalla regione italiana nella quale il virus fu isolato per la prima volta, mentre oggi il TOSV è riconosciuto in numerose aree del bacino del Mediterraneo, dell’Europa e del Medio Oriente (Keskek Turk et al., 2024; Ayhan, Charrel, 2020).

La comparsa dell’infezione nell’uomo dipende dall’interazione tra virus, vettore e ospite. La presenza di flebotomi competenti, le condizioni ambientali che ne favoriscono l’attività e l’esposizione dell’uomo alle loro punture sono quindi elementi essenziali per comprendere le cause e la distribuzione dell’infezione da Toscana Virus.

Il Toscana Virus

Il Toscana Virus appartiene alla famiglia Phenuiviridae e al genere Phlebovirus. Come altri flebovirus, possiede un genoma costituito da RNA a singolo filamento suddiviso in tre segmenti, denominati Large (L), Medium (M) e Small (S). Questi codificano proteine necessarie alla replicazione, alla struttura e all’interazione del virus con le cellule dell’ospite. La variabilità genetica ha portato all’identificazione di differenti lineaggi di TOSV, la cui distribuzione geografica non è uniforme: i dati disponibili indicano la presenza di almeno tre principali lineaggi, denominati A, B e C, con possibilità di co-circolazione nella stessa area geografica (Keskek Turk et al., 2024; Ayhan, Charrel, 2020).

Dal punto di vista clinico, una delle caratteristiche più importanti del TOSV è il neurotropismo. Dopo l’infezione iniziale il virus può disseminarsi nell’organismo attraverso il sangue e, in una parte dei pazienti infetti, raggiungere il sistema nervoso centrale. Questo comportamento biologico spiega la capacità del Toscana Virus di provocare meningite, meningoencefalite ed encefalite, sebbene molte infezioni rimangano asintomatiche o provochino una malattia febbrile non complicata (Ayhan, Charrel, 2020; Cusi et al., 2016).

I flebotomi: i vettori del Toscana Virus

La principale modalità di trasmissione del Toscana Virus all’uomo è la puntura di un flebotomo infetto. I flebotomi (più comunemente noti come pappataci) sono piccoli insetti ematofagi appartenenti alla sottofamiglia Phlebotominae, attivi prevalentemente nelle ore serali e notturne. Solo le femmine effettuano il pasto di sangue necessario alla maturazione delle uova e possono quindi trasmettere il virus durante la puntura.

Il TOSV è stato storicamente isolato soprattutto da Phlebotomus perniciosus e Phlebotomus perfiliewi, considerate specie di particolare importanza nel suo ciclo naturale. La distribuzione geografica dei flebotomi contribuisce pertanto a determinare le aree nelle quali può verificarsi la trasmissione dell’infezione da Toscana Virus (Keskek Turk et al., 2024; Verani et al., 1988).

La puntura del flebotomo non rappresenta necessariamente un semplice evento meccanico. Durante il pasto di sangue l’insetto inocula saliva contenente molecole biologicamente attive che modificano localmente la risposta dell’ospite. Studi sperimentali suggeriscono che alcuni componenti salivari possano influenzare la risposta immunitaria e creare condizioni favorevoli all’infezione virale. Il ruolo preciso di questi meccanismi nella patogenesi dell’infezione umana da TOSV rimane tuttavia oggetto di ricerca (Keskek Turk et al., 2024).

Come si mantiene il TOSV nell’ambiente?

Un aspetto peculiare dell’ecologia del Toscana Virus è la capacità del virus di essere trasmesso tra generazioni successive di flebotomi. La cosiddetta trasmissione verticale o transovarica avviene quando una femmina infetta trasmette il virus alla propria progenie attraverso le uova. Questo fenomeno è stato dimostrato sperimentalmente in Phlebotomus perniciosus: il TOSV è stato mantenuto attraverso numerose generazioni di flebotomi e le femmine infettate per via verticale conservavano la capacità di trasmettere il virus attraverso la puntura (Tesh, Modi, 1987).

Il Toscana Virus è stato inoltre isolato in natura anche da flebotomi maschi, che non effettuano pasti di sangue. Questa osservazione costituisce un ulteriore elemento a sostegno della trasmissione verticale del virus nella popolazione dei vettori. Tuttavia, gli esperimenti disponibili indicano che la sola trasmissione transovarica potrebbe non essere sufficiente a spiegare il mantenimento permanente del TOSV in natura, suggerendo l’esistenza di meccanismi ecologici più complessi (Verani et al., 1988; Tesh, Modi, 1987).

Esiste un serbatoio animale del Toscana Virus?

Il ruolo degli animali nel ciclo naturale del TOSV non è ancora completamente definito. Anticorpi contro il Toscana Virus o altre evidenze di esposizione sono stati rilevati in diverse specie animali e il virus è stato occasionalmente isolato anche da vertebrati. Queste osservazioni hanno portato a ipotizzare che alcuni mammiferi possano contribuire al ciclo ecologico dell’infezione.

Tuttavia, la semplice presenza di anticorpi dimostra che un animale è stato esposto al virus, ma non è sufficiente per identificarlo come serbatoio. Per svolgere questo ruolo, un vertebrato dovrebbe mantenere una viremia sufficientemente intensa e prolungata da permettere ai flebotomi che si nutrono del suo sangue di infettarsi e continuare il ciclo di trasmissione. Le evidenze disponibili non consentono ancora di attribuire con certezza questa funzione a una specifica specie animale. Per questo motivo, allo stato attuale delle conoscenze, non è stato identificato un serbatoio vertebrato principale del Toscana Virus (Keskek Turk et al., 2024; Ayhan, Charrel, 2020).

Dalla puntura all’infezione del sistema nervoso

Dopo l’inoculazione attraverso la puntura del flebotomo, il Toscana Virus può replicarsi inizialmente nei tessuti e nelle cellule suscettibili dell’ospite e successivamente diffondersi attraverso il circolo sanguigno. Studi sperimentali hanno mostrato che il TOSV è in grado di infettare cellule dendritiche derivate dai monociti e cellule endoteliali umane, nelle quali può verificarsi una replicazione virale produttiva (Cusi et al., 2016).

Le cellule endoteliali, che rivestono internamente i vasi sanguigni, potrebbero avere un ruolo nella disseminazione del virus e nel suo accesso al sistema nervoso centrale. L’infezione induce inoltre la produzione di mediatori dell’infiammazione, tra cui interleuchina-6 (IL-6) e fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa), potenzialmente capaci di modificare la permeabilità della barriera endoteliale. Questi risultati contribuiscono a spiegare il neurotropismo del TOSV, ma i meccanismi attraverso i quali il virus attraversa la barriera emato-encefalica nell’uomo non sono ancora completamente chiariti (Keskek Turk et al., 2024; Cusi et al., 2016).

Fattori ambientali e stagionalità

La trasmissione dell’infezione da Toscana Virus dipende strettamente dall’ecologia dei flebotomi. Temperatura, umidità, caratteristiche del territorio e disponibilità di habitat idonei possono influenzarne densità, distribuzione geografica e durata del periodo di attività. Nei Paesi mediterranei la trasmissione del TOSV presenta quindi una marcata stagionalità, con la maggior parte dei casi osservata nei mesi caldi, quando l’attività dei flebotomi è maggiore (Keskek Turk et al., 2024; Ayhan, Charrel, 2020).

Le modificazioni climatiche possono contribuire a modificare la distribuzione e la stagionalità dei vettori, ma il rapporto tra cambiamento climatico e aumento delle infezioni da TOSV deve essere interpretato con cautela. In Italia, ad esempio, l’aumento delle forme neuroinvasive osservato nel 2022-2023 è coinciso con importanti anomalie climatiche e con un incremento di altre malattie trasmesse da vettori, ma questa associazione temporale non dimostra da sola un rapporto causale diretto (Fotakis et al., 2025).

Chi ha maggiore probabilità di entrare in contatto con il TOSV?

Il principale fattore necessario per acquisire l’infezione da Toscana Virus è l’esposizione alla puntura di flebotomi infetti in un’area nella quale il virus circola. Il rischio è pertanto influenzato dal luogo di residenza o soggiorno, dalla stagione e dalle condizioni che aumentano il contatto con il vettore.

I dati italiani più recenti sulle forme neuroinvasive mostrano un’incidenza maggiore nelle aree rurali rispetto a quelle urbane e negli uomini rispetto alle donne; il rischio di malattia neuroinvasiva notificata risulta inoltre superiore negli adulti e negli anziani rispetto ai soggetti di età pari o inferiore a 18 anni (Fotakis et al., 2025). Queste associazioni non devono però essere interpretate come cause dirette dell’infezione: possono riflettere differenze nell’esposizione ai flebotomi, nelle attività svolte, nella suscettibilità alla malattia neuroinvasiva o nella probabilità di diagnosi.

Anche precedenti indagini sierologiche italiane hanno individuato possibili associazioni tra sieropositività per TOSV e alcune caratteristiche individuali o ambientali. In Sicilia, ad esempio, la probabilità di presentare anticorpi contro il virus aumentava con l’età ed era associata alla presenza di animali domestici che vivevano all’aperto (Calamusa et al., 2012). Anche in questo caso si tratta di associazioni epidemiologiche e non della dimostrazione che gli animali domestici trasmettano direttamente il Toscana Virus all’uomo.

Nel complesso, la causa dell’infezione da Toscana Virus è quindi l’infezione da TOSV acquisita principalmente attraverso la puntura di flebotomi infetti. La probabilità che l’infezione si verifichi dipende dall’incontro tra virus, vettore e ospite, in un ciclo ecologico influenzato dalla distribuzione dei flebotomi, dalla stagione e dalle condizioni ambientali. Rimangono invece ancora da chiarire completamente il ruolo degli eventuali serbatoi vertebrati e alcuni dei meccanismi che consentono al Toscana Virus di persistere nell’ambiente e, nell’uomo, di raggiungere il sistema nervoso centrale.