Malattie da Hantavirus

Cause

Quali sono le cause delle Malattie da Hantavirus?

Le malattie da Hantavirus sono causate da virus a RNA appartenenti alla famiglia Hantaviridae, in particolare al genere Orthohantavirus.

Gli Hantavirus condividono una struttura morfologica e genomica sostanzialmente comune in tutte le specie appartenenti alla famiglia Hantaviridae, pur con differenze genetiche, antigeniche e biologiche che influenzano virulenza, tropismo e quadro clinico. In altre parole, tutti gli Hantavirus “sono fatti” secondo la stessa architettura di base, ma ogni specie o variante presenta peculiarità molecolari proprie che ne determinano il comportamento biologico e patogeno.

Hantavirus

Dal punto di vista strutturale, gli Hantavirus sono virus sferici o pleomorfi, cioè capaci di assumere forme leggermente variabili, con diametro generalmente compreso fra 80 e 160 nanometri. Appartengono all’ordine Bunyavirales e sono costituiti da un involucro esterno lipidico, definito envelope, derivato dalla membrana cellulare della cellula ospite infettata. Questo envelope contiene glicoproteine virali fondamentali per il riconoscimento e l’ingresso nelle cellule bersaglio (Mittler et al., 2019).

Organizzazione generale del virione

La particella virale, o virione, è composta da tre elementi fondamentali: envelope lipidico, nucleocapside e genoma segmentato.

L’envelope rappresenta la porzione più esterna del virus ed è relativamente fragile nell’ambiente, poiché sensibile a detergenti, solventi lipidici, calore e disseccamento prolungato. Inserite nell’envelope vi sono due glicoproteine di superficie, denominate Gn e Gc, indispensabili per l’adesione alle cellule umane e per la fusione con la membrana cellulare (Mittler et al., 2019). Queste glicoproteine costituiscono anche i principali bersagli della risposta immunitaria neutralizzante, cioè degli anticorpi capaci di bloccare l’infezione (Gavrilovskaya et al., 2010).

All’interno dell’envelope si trova il nucleocapside, struttura costituita dalla proteina N, o nucleoproteina, che avvolge e protegge il materiale genetico virale. La proteina N è altamente conservata fra le diverse specie di Hantavirus, cioè presenta regioni strutturalmente molto simili in numerosi virus del gruppo. Questa caratteristica spiega perché molti test sierologici possano evidenziare reazioni crociate fra differenti Hantavirus (Vaheri et al., 2013).

Il genoma segmentato

Una caratteristica condivisa da tutti gli Hantavirus è il genoma a RNA segmentato. Il materiale genetico è costituito da RNA a singolo filamento e polarità negativa, suddiviso in tre segmenti denominati S, M e L.

Il segmento S, cioè “small”, codifica principalmente per la nucleoproteina N. Il segmento M, “medium”, codifica le glicoproteine di envelope Gn e Gc. Il segmento L, “large”, codifica invece per la RNA-polimerasi RNA-dipendente, l’enzima necessario alla replicazione del genoma virale (Jonsson et al., 2010).

Questa organizzazione tripartita è condivisa praticamente da tutti gli Orthohantavirus conosciuti e rappresenta una delle caratteristiche tassonomiche fondamentali della famiglia Hantaviridae. Tuttavia, la sequenza genetica specifica di ciascun segmento varia da specie a specie, determinando differenze biologiche importanti. Alcuni virus, come Puumala virus, causano forme cliniche relativamente più lievi, mentre altri, come Andes virus o Hantaan virus, sono associati a maggiore mortalità e maggiore danno vascolare (Vial et al., 2023).

Struttura e tropismo cellulare

Le caratteristiche strutturali degli Hantavirus spiegano anche il loro tropismo cellulare, cioè la tendenza a infettare selettivamente alcuni tipi cellulari. Le glicoproteine Gn e Gc interagiscono infatti con recettori presenti sulle cellule endoteliali, le cellule che rivestono internamente i vasi sanguigni. In particolare, molti Hantavirus patogeni utilizzano integrine β3, molecole di adesione cellulare coinvolte nella regolazione della permeabilità vascolare (Gavrilovskaya et al., 2010).

Questo tropismo per l’endotelio è una proprietà condivisa da quasi tutti gli Hantavirus patogeni umani ed è alla base della fisiopatologia comune delle infezioni hantavirali. Il virus non distrugge direttamente in maniera massiva le cellule infettate; piuttosto altera la funzione della barriera vascolare, favorendo perdita di liquidi, edema e instabilità emodinamica.

Differenze strutturali tra le specie

Sebbene la struttura generale sia comune, esistono differenze antigeniche e molecolari significative fra le varie specie di Hantavirus. Le principali variazioni riguardano soprattutto le glicoproteine di superficie e alcune regioni della nucleoproteina. Queste differenze influenzano la capacità del virus di legarsi ai recettori cellulari, la risposta immunitaria dell’ospite, il tropismo tissutale e la virulenza.

Dal punto di vista antigenico, cioè della capacità di essere riconosciuti dal sistema immunitario, gli Hantavirus del Vecchio Mondo e quelli del Nuovo Mondo mostrano somiglianze ma anche differenze rilevanti. I virus europei e asiatici, responsabili prevalentemente della febbre emorragica con sindrome renale (Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, HFRS), condividono caratteristiche strutturali diverse rispetto ai virus americani responsabili della sindrome cardiopolmonare da Hantavirus (Hantavirus Cardiopulmonary Syndrome, HCPS) (Mittler et al., 2019).

Anche la stabilità ambientale può differire parzialmente fra le specie virali, influenzando la capacità di persistere nelle polveri contaminate o negli escreti dei roditori. Tuttavia, tutti gli Hantavirus condividono una relativa fragilità ai comuni disinfettanti e ai detergenti lipidici, proprio perché l’envelope dipende da componenti lipidiche facilmente danneggiabili.

Evoluzione e coevoluzione

La notevole conservazione della struttura di base suggerisce un’origine evolutiva comune. Gli Hantavirus hanno probabilmente coevoluto per milioni di anni con i loro ospiti serbatoio. La coevoluzione indica un adattamento reciproco fra virus e roditore ospite, che ha portato alla selezione di virus capaci di persistere senza uccidere il serbatoio naturale. Questo equilibrio biologico si riflette anche nella relativa stabilità della struttura virale fondamentale.

Negli ultimi anni tecniche avanzate di sequenziamento genomico hanno identificato numerosi nuovi Orthohantavirus anche in pipistrelli, talpe e altri piccoli mammiferi, ampliando notevolmente la conoscenza della biodiversità della famiglia Hantaviridae. Nonostante questa diversità, la struttura generale del virione resta sorprendentemente conservata, confermando l’esistenza di un modello organizzativo comune (Bradfute et al., 2024).

Significato clinico della struttura virale

La conoscenza della struttura degli Hantavirus ha importanti implicazioni diagnostiche e terapeutiche. Le glicoproteine di superficie costituiscono il principale bersaglio per vaccini sperimentali e anticorpi monoclonali neutralizzanti. La nucleoproteina N, invece, è largamente utilizzata nei test sierologici per la diagnosi delle infezioni acute.

Anche la comprensione della struttura tridimensionale delle glicoproteine Gn e Gc ha favorito lo sviluppo di strategie antivirali mirate a bloccare il legame con i recettori cellulari o la fusione di membrana. Sebbene non esista ancora una terapia antivirale specifica universalmente efficace, gli studi strutturali rappresentano una delle aree più promettenti della ricerca hantavirologica contemporanea (Hammerbeck, Hooper, 2011; Vial et al., 2023).

Gli animali serbatoio

La causa più importante delle malattie da Hantavirus è l’esposizione a escreti di roditori infetti. Nelle infezioni del cosiddetto Vecchio Mondo, cioè Europa e Asia, i principali virus responsabili sono Hantaan, Seoul, Puumala e Dobrava-Belgrado, associati rispettivamente a differenti roditori selvatici o sinantropici, cioè capaci di vivere vicino agli insediamenti umani. Il virus Puumala è mantenuto soprattutto dall’arvicola rossastra, Myodes glareolus; il virus Dobrava-Belgrado è associato a roditori del genere Apodemus; il virus Seoul è legato al ratto bruno, Rattus norvegicus, specie diffusa nelle aree urbane e portuali. Nelle Americhe, invece, la sindrome cardiopolmonare da Hantavirus è sostenuta da virus come Sin Nombre e Andes, collegati a roditori cricetidi selvatici (Vial et al., 2023; Milholland et al., 2019).

La trasmissione fra roditori avviene soprattutto per via orizzontale, cioè da animale ad animale della stessa generazione, attraverso contatti aggressivi, secrezioni, escreti e contaminazione dell’ambiente. La persistenza del virus nel serbatoio naturale è favorita dalla coevoluzione fra virus e ospite, cioè da un adattamento reciproco sviluppato nel tempo. Questo spiega perché gli stessi virus possano essere relativamente ben tollerati dai roditori ma causare quadri clinici gravi nell’uomo, nel quale la risposta immunitaria e la fragilità dell’endotelio infettato generano malattia sistemica (Noack et al., 2020).

Modalità di contagio umano

Nell’uomo il contagio avviene prevalentemente per inalazione di aerosol contaminato. Aerosol significa sospensione nell’aria di particelle microscopiche solide o liquide; nel caso degli Hantavirus, queste particelle possono derivare da polveri contaminate da urine, feci o saliva di roditori infetti. La situazione tipica è la pulizia di cantine, capanni, fienili, legnaie, depositi agricoli o ambienti chiusi rimasti a lungo inutilizzati e infestati da roditori. Scopare a secco, spostare materiali polverosi o manipolare legna e granaglie contaminate può rimettere in sospensione particelle infettanti e favorirne l’inalazione (Vial et al., 2023).

Sono possibili anche altre vie di trasmissione, ma hanno minore rilevanza epidemiologica. Il contagio può avvenire attraverso il contatto di escreti infetti con cute lesa, cioè pelle non integra, o con mucose, cioè superfici umide come congiuntiva, bocca e naso. Sono stati descritti casi dopo morsicature di roditori, ma questa modalità è rara. L’ingestione di alimenti contaminati è considerata possibile, ma meno documentata rispetto alla via inalatoria. In termini pratici, la causa più frequente non è il contatto occasionale con un roditore visibile, ma l’esposizione inconsapevole ad ambienti contaminati da roditori infetti.

La trasmissione da persona a persona non è una caratteristica generale delle malattie da Hantavirus. Per la grande maggioranza degli Orthohantavirus non vi sono prove convincenti di contagio interumano. Il virus Andes, responsabile di forme cardiopolmonari in Argentina e Cile, costituisce l’eccezione più discussa: una revisione sistematica ha concluso che l’evidenza di trasmissione interumana è limitata, specifica per Andes virus e concentrata in alcune aree del Sud America, mentre non riguarda Europa, Asia o la maggior parte delle Americhe (Toledo et al., 2022).

Dalla causa infettiva alla malattia

L’infezione da Hantavirus non produce malattia soltanto perché il virus entra nell’organismo, ma perché raggiunge cellule bersaglio e innesca una risposta immuno-infiammatoria. Gli Orthohantavirus patogeni infettano soprattutto le cellule endoteliali microvascolari, cioè le cellule che rivestono internamente i piccoli vasi sanguigni di polmone, rene, cuore, fegato e milza. L’endotelio non viene distrutto in modo massivo dal virus; il problema principale è l’alterazione della sua funzione di barriera. Quando la permeabilità vascolare aumenta, il liquido tende a uscire dal compartimento circolatorio e ad accumularsi nei tessuti, con edema, ipotensione, insufficienza respiratoria o danno renale acuto (Noack et al., 2020; Vial et al., 2023).

La differenza fra febbre emorragica con sindrome renale (HFRS) e sindrome cardiopolmonare da Hantavirus (HCPS) dipende in parte dal virus coinvolto, in parte dalla risposta dell’ospite e in parte dai tessuti maggiormente interessati. Nei virus europei e asiatici prevale spesso il danno renale, mentre nei virus americani prevale il coinvolgimento polmonare e cardiocircolatorio. Questa distinzione, tuttavia, non è assoluta: entrambe le sindromi condividono il meccanismo centrale dell’aumentata permeabilità capillare, cioè della fuoriuscita di liquidi dai piccoli vasi.

Fattori ambientali ed ecologici

Le cause delle malattie da Hantavirus includono anche determinanti ecologici. L’aumento della densità dei roditori serbatoio accresce la probabilità che il virus circoli nella popolazione animale e che l’uomo venga esposto. La disponibilità di cibo, le annate di abbondante produzione di semi forestali, le variazioni climatiche, le precipitazioni, gli inverni miti e le modificazioni dell’uso del suolo possono influenzare la numerosità dei roditori e la prevalenza dell’infezione nei serbatoi naturali. In altre parole, il rischio umano non dipende solo dalla presenza del virus, ma dalla combinazione fra virus, ospite animale, ambiente e attività umane (Tian, Stenseth, 2019; Wang et al., 2023).

Il concetto di spillover, o salto di specie, descrive il passaggio di un patogeno dal suo serbatoio naturale a una nuova specie ospite. Nelle malattie da Hantavirus lo spillover verso l’uomo si verifica quando attività professionali o ricreative aumentano il contatto con ambienti contaminati. Sono esposti agricoltori, forestali, militari, addetti alla disinfestazione, lavoratori edili, campeggiatori, escursionisti e persone che abitano o frequentano aree rurali o periurbane con infestazione da roditori. Il rischio cresce quando locali chiusi vengono riaperti dopo lunghi periodi, quando si manipolano materiali contaminati senza protezione e quando mancano misure di controllo dei roditori.

Perché non tutti gli esposti si ammalano

Non tutte le persone esposte sviluppano malattia clinica. La probabilità di ammalarsi dipende dalla carica virale inalata, cioè dalla quantità di virus assorbita, dalla durata dell’esposizione, dalla virulenza del ceppo, cioè dalla sua capacità di causare danno, e da fattori individuali dell’ospite. L’età, il sesso, eventuali malattie concomitanti e caratteristiche genetiche della risposta immunitaria possono influenzare la gravità. Le forme europee da virus Puumala sono spesso più lievi, mentre infezioni da Dobrava-Belgrado, Hantaan o virus americani come Sin Nombre e Andes possono essere più severe. Questa variabilità spiega perché le malattie da Hantavirus vadano intese non come una singola entità uniforme, ma come un gruppo di sindromi correlate da una causa virologica comune.