Parkinson

Cause

Quali sono le cause del Parkinson?

La malattia di Parkinson è oggi considerata una patologia neurodegenerativa multifattoriale, nella quale non esiste una singola causa responsabile dell'insorgenza della malattia. Le conoscenze maturate negli ultimi due decenni hanno profondamente modificato la concezione tradizionale del Parkinson come malattia esclusivamente dovuta alla perdita dei neuroni produttori di dopamina. Oggi è evidente che la neurodegenerazione rappresenta il risultato finale di una complessa interazione tra predisposizione genetica, invecchiamento, fattori ambientali e alterazioni di numerosi processi biologici cellulari che, nel corso degli anni, conducono progressivamente alla morte dei neuroni dopaminergici della sostanza nera (substantia nigra pars compacta), una regione del mesencefalo fondamentale per il controllo del movimento (Bloem et al., 2021; Morris et al., 2024).

Nella maggior parte dei pazienti non è possibile identificare una causa unica e specifica. Per questo motivo il Parkinson viene definito idiopatico o sporadico. Soltanto una minoranza dei casi è attribuibile a mutazioni genetiche altamente penetranti, mentre nella maggior parte dei pazienti la malattia nasce dall'interazione tra molteplici varianti genetiche a basso effetto e fattori ambientali che agiscono nel corso della vita. Questo modello multifattoriale è oggi quello universalmente accettato dalla comunità scientifica.

L'invecchiamento: il principale fattore predisponente

L'età rappresenta il più importante fattore di rischio per lo sviluppo della malattia di Parkinson. L'incidenza aumenta progressivamente dopo i 60 anni e continua a crescere nelle decadi successive.

L'invecchiamento comporta infatti numerose modificazioni biologiche che rendono i neuroni progressivamente più vulnerabili. Tra queste figurano la riduzione della capacità di eliminare le proteine danneggiate, la diminuzione dell'efficienza dei mitocondri, l'aumento dello stress ossidativo, la ridotta capacità di riparazione del DNA e la comparsa di uno stato infiammatorio cronico di basso grado, definito inflammaging. Questi fenomeni non determinano da soli la malattia, ma abbassano progressivamente la soglia oltre la quale altri fattori di rischio possono favorire la neurodegenerazione (Morris et al., 2024).

La predisposizione genetica

Per molti anni il Parkinson è stato considerato quasi esclusivamente una malattia sporadica. Oggi sappiamo invece che la componente genetica riveste un ruolo molto più importante di quanto inizialmente ritenuto (Blauwendraat et al., 2020).

Circa il 10-15% dei pazienti presenta una storia familiare positiva, mentre le forme chiaramente ereditarie rappresentano circa il 5-10% dei casi. Negli ultimi anni sono stati identificati numerosi geni coinvolti nella patogenesi della malattia, alcuni responsabili di forme monogeniche rare, altri associati a un aumento del rischio di sviluppare la malattia.

Tra i geni maggiormente studiati vi sono SNCA, che codifica la proteina α-sinucleina, LRRK2 (Leucine-Rich Repeat Kinase 2), oggi la causa genetica più frequente del Parkinson autosomico dominante, GBA1, associato sia alla malattia di Gaucher sia a un aumentato rischio di Parkinson, e i geni PRKN (Parkin), PINK1 e DJ-1 (PARK7), coinvolti soprattutto nelle forme giovanili della malattia. Più recentemente, studi di associazione genome-wide (Genome-Wide Association Studies, GWAS) hanno identificato oltre 90 loci genetici associati al rischio di Parkinson, confermando che la predisposizione genetica è spesso il risultato della somma di numerose varianti comuni, ciascuna con un effetto modesto ma cumulativo (Lim et al., 2024; Bandres-Ciga et al., 2020).

Approfondimento – Autismo e Parkinson: un possibile legame biologico

Recenti studi hanno evidenziato possibili analogie biologiche tra disturbo dello spettro autistico (Autism Spectrum Disorder, ASD) e malattia di Parkinson. Alcuni geni coinvolti nella fisiopatologia del Parkinson, come PARK2 (parkin), PINK1 e PARK7 (DJ-1), partecipano a processi di controllo della qualità mitocondriale, autofagia e omeostasi proteica che risultano alterati anche in una parte dei pazienti con ASD. Inoltre, entrambe le condizioni presentano alterazioni della neuroinfiammazione e della regolazione dei circuiti dopaminergici, sebbene con meccanismi e conseguenze profondamente differenti. Uno studio di coorte pubblicato nel 2025 ha osservato un incremento del rischio relativo di malattia di Parkinson nelle persone con ASD, pur a fronte di un rischio assoluto molto basso (Yin et al., 2025). Le evidenze disponibili suggeriscono quindi l'esistenza di alcuni meccanismi biologici condivisi, ma non dimostrano un rapporto causale tra autismo e malattia di Parkinson.

L'interazione tra geni e ambiente

La presenza di una predisposizione genetica non implica inevitabilmente lo sviluppo della malattia. Analogamente, molte persone esposte a fattori ambientali potenzialmente nocivi non svilupperanno mai il Parkinson.

L'ipotesi oggi maggiormente condivisa è quella dell'interazione gene-ambiente (Morris et al., 2024: Vázquez-Vélez et al., 2021). Secondo questo modello, la predisposizione genetica rende alcuni individui più vulnerabili agli effetti di esposizioni ambientali che, protratte per molti anni, possono innescare i meccanismi neurodegenerativi. Tale concetto spiega perché persone con identiche esposizioni possano presentare rischi molto differenti di ammalarsi.

I fattori ambientali

Tra i fattori ambientali maggiormente studiati figurano i pesticidi, gli erbicidi e alcuni solventi organici. Numerosi studi epidemiologici hanno mostrato un'associazione tra esposizione professionale prolungata a sostanze come paraquat, rotenone e tricloroetilene e un aumento del rischio di sviluppare la malattia di Parkinson. Tali sostanze sembrano esercitare un effetto tossico soprattutto a livello mitocondriale, aumentando lo stress ossidativo e favorendo la morte dei neuroni dopaminergici.

Sono stati inoltre studiati l'esposizione a metalli pesanti, l'inquinamento atmosferico e alcune tossine industriali. Sebbene le evidenze siano meno consolidate rispetto ai pesticidi, esistono dati che suggeriscono un possibile contributo anche di questi fattori, probabilmente attraverso meccanismi comuni di infiammazione cronica e danno ossidativo.

L'aggregazione dell'α-sinucleina

Uno degli eventi centrali nella patogenesi del Parkinson è rappresentato dall'alterazione dell'α-sinucleina, una proteina normalmente presente nelle terminazioni nervose e coinvolta nella regolazione della trasmissione sinaptica.

Per ragioni non ancora completamente chiarite, l'α-sinucleina può assumere una conformazione anomala, aggregarsi e formare depositi intracellulari denominati corpi di Lewy (Lewy bodies), considerati il principale reperto neuropatologico della malattia.

Le forme aggregate dell'α-sinucleina risultano tossiche per i neuroni, interferiscono con numerosi processi cellulari e sembrano diffondersi da una cellula all'altra secondo un meccanismo definito "prion-like", cioè simile, pur con importanti differenze, alla propagazione osservata nelle malattie da prioni (Coukos, Krainc, 2024; Morris et al., 2024). Questo fenomeno potrebbe spiegare la progressione anatomica della malattia nel corso degli anni.

La disfunzione mitocondriale

I mitocondri sono gli organelli deputati alla produzione dell'energia necessaria al funzionamento cellulare. Numerose evidenze dimostrano che nei neuroni affetti da Parkinson essi presentano importanti alterazioni strutturali e funzionali.

La ridotta produzione di adenosina trifosfato (ATP), l'aumento della produzione di radicali liberi e il danno alle membrane mitocondriali compromettono progressivamente la sopravvivenza neuronale. Alcuni geni responsabili delle forme ereditarie del Parkinson, come PINK1 e PRKN, sono direttamente coinvolti nei meccanismi di controllo della qualità mitocondriale, rafforzando ulteriormente il ruolo centrale della disfunzione dei mitocondri nella patogenesi della malattia (Coukos, Krainc, 2024).

Stress ossidativo e alterata eliminazione delle proteine

I neuroni dopaminergici sono particolarmente vulnerabili allo stress ossidativo, ossia allo squilibrio tra produzione di specie reattive dell'ossigeno (Reactive Oxygen Species, ROS) e capacità dei sistemi antiossidanti di neutralizzarle.

Nel Parkinson tale squilibrio provoca danni a proteine, lipidi e DNA. Contemporaneamente risultano compromessi i sistemi deputati all'eliminazione delle proteine danneggiate, in particolare il sistema ubiquitina-proteasoma e il sistema autofagia-lisosoma. Il sistema ubiquitina-proteasoma è il principale meccanismo con cui la cellula riconosce, "etichetta" mediante una proteina chiamata ubiquitina e degrada le proteine danneggiate, mal ripiegate o non più necessarie. Il sistema autofagia-lisosoma, invece, è un processo di riciclo più complesso che elimina aggregati proteici di grandi dimensioni, organelli danneggiati (come i mitocondri) e altri componenti cellulari, convogliandoli nei lisosomi, organelli ricchi di enzimi digestivi che li degradano e ne permettono il riutilizzo. La conseguenza dell’alterazione di questi sistemi di “pulizia” intracellulare è l'accumulo progressivo di proteine anomale, tra cui l'α-sinucleina, che alimenta ulteriormente il processo neurodegenerativo.

La neuroinfiammazione

Negli ultimi anni è emerso con sempre maggiore evidenza il ruolo della neuroinfiammazione cronica. Le cellule immunitarie residenti del sistema nervoso centrale, chiamate microglia, risultano persistentemente attivate nei pazienti con Parkinson.

L'attivazione cronica della microglia determina la produzione di numerose molecole pro-infiammatorie, tra cui citochine e radicali liberi, che contribuiscono ad amplificare il danno neuronale. Sebbene non sia ancora chiaro se la neuroinfiammazione rappresenti una causa primaria o una conseguenza della neurodegenerazione, oggi è considerata uno dei principali meccanismi coinvolti nella progressione della malattia.

L'asse intestino-cervello

Una delle aree di ricerca più promettenti riguarda il ruolo dell'intestino nella patogenesi del Parkinson. Molti pazienti presentano sintomi gastrointestinali, come la stipsi cronica, anche molti anni prima della comparsa dei disturbi motori.

Secondo l'ipotesi di Braak, in alcuni pazienti il processo patologico potrebbe iniziare nel sistema nervoso enterico, la rete nervosa presente nella parete intestinale, per poi diffondersi al cervello attraverso il nervo vago (ipotesi “body-first”, distinta da quella definita “brain-first” in cui la malattia inzia con la formazione degli aggregati di alfa sinucleina nel cervello). Alterazioni del microbiota intestinale, aumento della permeabilità intestinale e fenomeni infiammatori locali potrebbero favorire l'aggregazione dell'α-sinucleina e contribuire all'avvio della malattia. Sebbene questa teoria sia supportata da numerose evidenze sperimentali, rimangono ancora aspetti da chiarire e il suo ruolo preciso continua a essere oggetto di intensa ricerca.

Infezioni virali emergenti: il possibile ruolo dello Human Pegivirus

Negli ultimi anni è emersa l'ipotesi che alcuni virus persistenti possano contribuire, almeno in una parte dei pazienti, ai complessi meccanismi che conducono alla neurodegenerazione parkinsoniana. Sebbene questa teoria sia ancora agli inizi e richieda conferme indipendenti, rappresenta uno degli sviluppi più interessanti della ricerca recente.

Particolare attenzione ha suscitato lo Human Pegivirus (HPgV), precedentemente denominato GB virus C o virus dell'epatite G, un virus a RNA appartenente alla famiglia Flaviviridae. Per molti anni l'HPgV è stato considerato un virus sostanzialmente innocuo, capace di instaurare infezioni persistenti senza provocare una malattia clinicamente riconosciuta.

Uno studio pubblicato nel 2025 ha tuttavia identificato RNA virale e proteine dell'HPgV nel tessuto cerebrale di circa la metà dei pazienti affetti da malattia di Parkinson analizzati, mentre il virus era assente nei controlli neurologicamente sani. I soggetti positivi presentavano inoltre stadi neuropatologici di Braak mediamente più avanzati e marcate alterazioni dei profili immunitari e trascrittomici cerebrali, con coinvolgimento di vie biologiche già note nella patogenesi del Parkinson, tra cui la neuroinfiammazione, la mitofagia e il gene LRRK2, uno dei principali geni associati alla malattia (Hanson et al., 2025).

È importante sottolineare che questi risultati non dimostrano un rapporto di causalità. Lo studio ha coinvolto un numero limitato di campioni cerebrali e dimostra soltanto un'associazione tra presenza del virus e malattia. Non è ancora noto se l'infezione rappresenti uno dei fattori che favoriscono la neurodegenerazione oppure se il virus colonizzi più facilmente un cervello già alterato dalla malattia.

L'HPgV deve quindi essere considerato, allo stato attuale delle conoscenze, un possibile fattore ambientale emergente, la cui rilevanza dovrà essere confermata da studi prospettici e da ulteriori analisi neuropatologiche.

Un modello patogenetico integrato

L'insieme delle conoscenze attuali indica che il Parkinson non deriva da un singolo meccanismo patologico ma dalla convergenza di molteplici processi biologici. Predisposizione genetica, invecchiamento, esposizioni ambientali e alterazioni dei principali sistemi di controllo della qualità cellulare interagiscono nel tempo favorendo l'accumulo di α-sinucleina patologica, la disfunzione mitocondriale, lo stress ossidativo, la neuroinfiammazione e la progressiva perdita dei neuroni dopaminergici. Comprendere questi meccanismi rappresenta oggi il principale obiettivo della ricerca, poiché offre la possibilità di sviluppare terapie in grado non solo di controllare i sintomi, ma anche di rallentare o modificare l'evoluzione della malattia (Morris et al., 2024: Vázquez-Vélez et al., 2021; Bloem et al., 2021).