Parkinson
Farmaci e terapie
Quali farmaci per il Parkinson?
Gli obiettivi del trattamento
La malattia di Parkinson è una patologia neurodegenerativa cronica e progressiva per la quale, allo stato attuale, non è disponibile una terapia capace di arrestare o invertire con certezza la degenerazione dei neuroni. I trattamenti disponibili sono quindi prevalentemente sintomatici: possono attenuare i disturbi motori e non motori, preservare l’autonomia personale e migliorare la qualità di vita, ma non eliminano la causa biologica della malattia. La ricerca sulle terapie modificanti la malattia, cioè capaci di rallentarne la progressione, è molto attiva, ma nessun trattamento neuroprotettivo ha finora dimostrato un’efficacia clinica sufficiente per essere impiegato nella pratica corrente (Foltynie et al., 2024).
La strategia terapeutica deve essere personalizzata considerando età, durata della malattia, gravità dei sintomi, attività lavorativa, autonomia funzionale, presenza di disturbi cognitivi o psichiatrici e rischio di effetti indesiderati. La terapia viene inoltre modificata nel tempo, perché i bisogni della persona cambiano con la progressione della malattia. Nelle fasi iniziali l’obiettivo principale è controllare i sintomi che interferiscono con la vita quotidiana; nelle fasi successive diventa necessario gestire anche le fluttuazioni della risposta ai farmaci, le discinesie e i sintomi non motori.
Il trattamento ottimale richiede un approccio multidisciplinare nel quale il neurologo collabora, secondo le necessità, con medico di medicina generale, fisioterapista, logopedista, terapista occupazionale, nutrizionista, psicologo, psichiatra, gastroenterologo e personale infermieristico specializzato (Foltynie et al., 2024).
La levodopa
La levodopa rappresenta ancora oggi il farmaco più efficace per il trattamento dei sintomi motori del Parkinson. È un precursore della dopamina, cioè una sostanza che attraversa la barriera ematoencefalica e viene trasformata in dopamina all’interno del sistema nervoso centrale. La dopamina somministrata direttamente non potrebbe invece raggiungere efficacemente il cervello.
La levodopa viene sempre associata a carbidopa o benserazide, sostanze che ne impediscono la trasformazione prematura in dopamina nei tessuti periferici. Questa associazione aumenta la quantità di levodopa che raggiunge il cervello e riduce alcuni effetti indesiderati periferici, come nausea, vomito, ipotensione e palpitazioni.
La levodopa migliora soprattutto la bradicinesia, cioè la lentezza dei movimenti, la rigidità e, in molti pazienti, il tremore. Può inoltre migliorare la mobilità, il cammino, la capacità di svolgere le attività quotidiane e alcuni sintomi non motori che peggiorano durante le fasi di ridotta risposta dopaminergica. La risposta alla levodopa costituisce anche un elemento importante a sostegno della diagnosi clinica di malattia di Parkinson.
Non esistono prove che ritardare la levodopa protegga il cervello o prevenga le complicanze a lungo termine. Lo studio LEAP, che ha confrontato l’inizio precoce con quello differito del trattamento, non ha dimostrato né un effetto neurotossico né un chiaro effetto modificante la progressione della malattia. La levodopa può quindi essere iniziata quando i sintomi compromettono la qualità di vita, l’attività lavorativa, la mobilità o l’autonomia, senza rinviarla per il solo timore delle complicanze motorie future (Verschuur et al., 2019).
All’inizio del trattamento l’effetto di ogni dose è generalmente stabile e prolungato. Con il trascorrere degli anni e con la progressiva riduzione dei neuroni dopaminergici, la capacità del cervello di immagazzinare e regolare la dopamina diminuisce. La risposta tende allora a seguire più direttamente le oscillazioni della concentrazione del farmaco nel sangue. Possono comparire il fenomeno del “wearing-off”, cioè l’esaurimento dell’effetto prima della dose successiva, episodi “OFF”, durante i quali i sintomi ricompaiono o peggiorano, e discinesie, ossia movimenti involontari eccessivi spesso associati ai picchi dell’effetto dopaminergico.
Queste complicanze non dipendono soltanto dalla levodopa, ma anche dalla durata e dalla progressione della malattia, dalla perdita della capacità di regolazione dopaminergica, dall’età di esordio e dalla dose complessiva necessaria per controllare i sintomi. L’obiettivo non è quindi evitare la levodopa, ma utilizzare la dose minima efficace e distribuirla nel modo più adatto alle necessità individuali.
L’assorbimento della levodopa può essere irregolare in presenza di rallentato svuotamento gastrico o stipsi. Anche gli aminoacidi provenienti dalle proteine alimentari possono competere con la levodopa per il trasporto intestinale e cerebrale. La levodopa infatti è assorbita prevalentemente nel tratto intestinale a livello di duodeno e digiuno, attraverso un carrier per il trasporto degli aminoacidi non selettivo. Nei pazienti che presentano una risposta variabile può essere utile, sotto supervisione medica e nutrizionale, assumere il farmaco lontano dai pasti o redistribuire le proteine nella giornata. Non è tuttavia opportuno ridurre indiscriminatamente l’apporto proteico, soprattutto nelle persone anziane, perché ciò potrebbe favorire malnutrizione e perdita di massa muscolare.
Agonisti dopaminergici
Gli agonisti dopaminergici stimolano direttamente i recettori della dopamina. Tra quelli più utilizzati rientrano pramipexolo, ropinirolo, rotigotina, somministrata mediante cerotto transdermico, e apomorfina, impiegata soprattutto nelle fasi più avanzate.
Nelle persone più giovani (età <65 anni) e senza importanti disturbi cognitivi gli agonisti dopaminergici possono essere impiegati nelle fasi iniziali, come farmaci di prima linea per ritardare l’uso di levodopa e ridurne il rischio di discinesia tardiva, oppure associati alla levodopa quando il controllo dei sintomi non è più sufficiente. Rispetto alla levodopa hanno generalmente un’efficacia sui sintomi motori inferiore, ma una durata d’azione più lunga e possono ridurre il tempo trascorso in fase OFF. Lo studio pragmatico PD MED ha comunque mostrato, nel lungo periodo, un lieve vantaggio della levodopa sulla mobilità e sulla qualità di vita rispetto alle strategie iniziali basate su agonisti dopaminergici o inibitori delle monoamino-ossidasi B (PD MED Collaborative Group, 2014).
Gli agonisti dopaminergici sono solitamente somministrati in formulazione a lento rilascio una volta al giorno o come cerotto transdermico (rigotina) favorendo l’aderenza al trattamento rispetto alla levodopa che deve invece essere somminsitrata più volte al giorno. Inoltre, possono ridurre alcuni sintomi non motori quali la depressione associata al Parkinson (pramipexolo, ropinirolo), i disturbi del sonno (rotigotina), sintomi dolorosi in particolare la distonia dolorosa (contrazione muscolare prolungata involontaria) (Foltynie et al., 2024; Vallderiola et al., 2015; Barone et al., 2010)
Gli agonisti dopaminergici possono provocare nausea, sonnolenza, ipotensione ortostatica, edema alle gambe, allucinazioni e confusione. Possono inoltre determinare attacchi improvvisi di sonno, particolarmente pericolosi durante la guida o l’uso di macchinari.
Un effetto indesiderato importante è rappresentato dai disturbi del controllo degli impulsi (DCI), che possono manifestarsi con gioco d’azzardo patologico, acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata, ipersessualità o uso ripetitivo e non controllato dei farmaci dopaminergici. Lo sviluppo dei DCI coinvolge l’attivazione del recettore della dopamina D3. Il rischio di DCI associato all’uso degli agonsti della dopamina sembrerebbe correlare con l’affinità di questi farmaci per il recettore D3; negli studi clinici e nelle analisi di farmacovigilanza pramipexolo e ropinirolo sono gli agonisti dopaminergici maggiormente associati al rischio di DCI, mentre rigotina e apomorfina sembrano presentare un rischio inferiore (De Witt et al., 2022). Il paziente e i familiari devono essere informati di questo rischio, perché la persona interessata può non riconoscere pienamente il cambiamento del proprio comportamento. La comparsa di tali manifestazioni richiede una rivalutazione tempestiva della terapia.
Inibitori delle monoamino-ossidasi B
Rasagilina, selegilina e safinamide inibiscono la monoamino-ossidasi di tipo B (MAO-B), un enzima coinvolto nella degradazione della dopamina cerebrale. Prolungando l’azione della dopamina, questi farmaci possono produrre un miglioramento sintomatico lieve o moderato.
Gli inibitori MAO-B possono essere utilizzati in monoterapia nelle fasi iniziali con sintomi lievi oppure aggiunti alla levodopa quando compaiono fluttuazioni motorie. La safinamide, oltre all’inibizione reversibile della MAO-B, modula anche la trasmissione glutammatergica. È utilizzata come trattamento aggiuntivo nelle persone che presentano fluttuazioni e può aumentare il tempo ON senza discinesie problematiche (Cattaneo et al., 2016).
Questi medicinali sono generalmente ben tollerati, ma possono favorire nausea, cefalea, insonnia, ipotensione, allucinazioni o discinesie, soprattutto quando potenziano l’effetto della levodopa. Devono inoltre essere considerate le possibili interazioni con alcuni antidepressivi e con altri farmaci serotoninergici. Il rischio di sindrome serotoninergica è complessivamente basso alle dosi terapeutiche, ma la combinazione deve essere valutata dal medico.
Inibitori della catecol-O-metiltransferasi
Entacapone, opicapone e tolcapone inibiscono la catecol-O-metiltransferasi (COMT), un enzima che partecipa al metabolismo periferico della levodopa. Questi medicinali non sono efficaci da soli, ma vengono associati alla levodopa per prolungarne l’azione e ridurre il fenomeno di fine dose (Ferreira et al., 2016).
L’entacapone viene normalmente assunto insieme alle singole dosi di levodopa. L’opicapone ha un’azione più prolungata e viene generalmente somministrato una volta al giorno. Il tolcapone agisce sia a livello periferico sia centrale, ma il suo impiego è limitato dal rischio di grave tossicità epatica e richiede un attento monitoraggio della funzionalità del fegato.
Gli inibitori COMT possono aumentare discinesie, nausea, ipotensione e allucinazioni, perché potenziano l’esposizione alla levodopa. In questi casi può essere necessario ridurre la dose di levodopa. L’entacapone può inoltre provocare diarrea e una colorazione arancio-brunastra delle urine, priva di significato patologico. Nel complesso, agonisti dopaminergici, inibitori MAO-B e inibitori COMT riducono il tempo OFF, ma aumentano in misura variabile il rischio di discinesie, rendendo necessaria una scelta individualizzata (de Bie et al., 2025; Sisodia et al., 2024).
Amantadina e farmaci anticolinergici
L’amantadina possiede effetti dopaminergici e antagonizza i recettori del glutammato di tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). Può produrre un modesto miglioramento dei sintomi motori, ma viene utilizzata soprattutto per ridurre le discinesie indotte dalla levodopa. Le formulazioni a rilascio prolungato possono diminuire sia le discinesie sia il tempo OFF in pazienti selezionati (Muller, 2022; Pahwa et al., 2017).
Tra i possibili effetti indesiderati rientrano edema alle caviglie, secchezza della bocca, stipsi, insonnia, confusione, allucinazioni e livedo reticularis, una caratteristica colorazione violacea e reticolare della pelle. Poiché il farmaco viene eliminato prevalentemente attraverso i reni, la dose deve essere adattata in caso di insufficienza renale.
I farmaci anticolinergici, come triesifenidile e biperidene, possono ridurre il tremore in alcune persone giovani, ma hanno un’efficacia limitata sugli altri sintomi. Possono causare secchezza della bocca, stipsi, ritenzione urinaria, disturbi visivi, confusione e peggioramento della memoria. Per questi motivi vengono utilizzati molto meno che in passato e sono generalmente evitati negli anziani e nei pazienti con deterioramento cognitivo.
Gestione delle fluttuazioni motorie e delle discinesie
Quando la risposta alla levodopa diventa instabile, è necessario ricostruire con precisione il rapporto temporale tra assunzione dei farmaci, pasti, fasi ON, fasi OFF, discinesie e sintomi non motori. Un diario terapeutico compilato dal paziente o dal caregiver può aiutare il neurologo a individuare il tipo di fluttuazione.
Il “wearing-off” può essere gestito riducendo l’intervallo tra le dosi di levodopa, modificando la formulazione, aggiungendo un inibitore MAO-B, un inibitore COMT o un agonista dopaminergico, oppure intervenendo sull’assorbimento intestinale. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere utili in alcuni pazienti, in particolare per i sintomi notturni o al risveglio, ma non assicurano sempre un assorbimento completamente prevedibile.
Gli episodi OFF improvvisi possono essere trattati con terapie di salvataggio a rapida azione, come l’apomorfina sottocutanea, quando disponibile e appropriata. L’apomorfina richiede una selezione accurata del paziente e una titolazione specialistica, perché può provocare nausea, ipotensione, sonnolenza, allucinazioni e reazioni nel punto di iniezione.
Le discinesie da picco di dose possono migliorare riducendo le singole dosi di levodopa e distribuendole più frequentemente, diminuendo altri farmaci dopaminergici o aggiungendo amantadina. Il trattamento deve tuttavia mantenere un equilibrio tra riduzione dei movimenti involontari e controllo della rigidità, della lentezza e delle fasi OFF. Le più recenti raccomandazioni della Movement Disorder Society sottolineano che non esiste una soluzione unica e che la scelta deve tenere conto del tipo di fluttuazione, dei sintomi associati, delle comorbilità e delle preferenze del paziente (de Bie et al., 2025).
Trattamento dei sintomi non motori
I sintomi non motori possono incidere sulla qualità di vita quanto o più dei disturbi motori e richiedono una ricerca attiva durante le visite. Depressione e ansia possono essere trattate con psicoterapia, interventi psicosociali e, quando indicato, antidepressivi. La scelta del medicinale deve considerare età, disturbi del sonno, ipotensione, alterazioni cognitive e possibili interazioni farmacologiche.
Le allucinazioni richiedono innanzitutto la ricerca di cause precipitanti, come infezioni, disidratazione, disturbi metabolici o introduzione di nuovi farmaci. Può essere necessario ridurre gradualmente i medicinali che favoriscono i sintomi psicotici, iniziando generalmente da quelli meno indispensabili per il controllo motorio. Quando serve un antipsicotico, la clozapina è efficace ma richiede controlli ematologici regolari per il rischio di agranulocitosi, una grave riduzione dei granulociti nel sangue. La quetiapina è frequentemente utilizzata nella pratica clinica, sebbene le prove di efficacia siano meno solide. La pimavanserina, dove disponibile, agisce prevalentemente sui recettori serotoninergici e può essere impiegata nella psicosi associata al Parkinson senza bloccare direttamente i recettori dopaminergici. L’olanzapina non è indicata per il trattamento di allucinazioni/deliri; farmaci antipsicotici quali fenotiazine e butirrofenoni possono peggiorare le caratteristiche motorie del parkinson (National Institute for Health and Care Excellence - NICE, 2024).
La demenza associata al Parkinson può essere trattata con rivastigmina, un inibitore dell’acetilcolinesterasi che può produrre un miglioramento modesto delle funzioni cognitive e dei sintomi comportamentali (Reilly et al., 2024). Può tuttavia provocare nausea, perdita di peso, tremore e rallentamento della frequenza cardiaca. Se gli inibitori dell’acetilcolinestarasi non sono tollerati o sono controidicati, si può considerare la memantina (National Institute for Health and Care Excellence - NICE, 2024).
L’ipotensione ortostatica, cioè la riduzione della pressione arteriosa quando ci si alza in piedi, richiede innanzitutto una revisione dei farmaci, un’adeguata idratazione e misure comportamentali. Nei casi persistenti possono essere utilizzati medicinali come midodrina, fludrocortisone o droxidopa, secondo le caratteristiche individuali. La stipsi viene trattata con idratazione, attività fisica, fibre quando tollerate e lassativi osmotici. Per la scialorrea, ossia l’eccessivo accumulo di saliva dovuto soprattutto alla riduzione della deglutizione spontanea, possono essere impiegate la riabilitazione logopedica e le infiltrazioni di tossina botulinica nelle ghiandole salivari. I disturbi del sonno, la disfunzione urinaria, il dolore e la fatica richiedono trattamenti specifici e una valutazione delle possibili cause concomitanti (Seppi et al., 2019).
Terapie infusionali
Quando la terapia orale ottimizzata non controlla più adeguatamente le fluttuazioni motorie, possono essere considerate le terapie dopaminergiche continue. Il loro obiettivo è fornire una stimolazione più stabile, riducendo le oscillazioni della concentrazione dei farmaci.
L’infusione sottocutanea continua di apomorfina può ridurre il tempo OFF nei pazienti con risposta ancora conservata ai farmaci dopaminergici ma con fluttuazioni persistenti (Meira et al., 2021). Lo studio TOLEDO ne ha dimostrato l’efficacia rispetto al placebo nei pazienti con complicanze motorie non adeguatamente controllate (Katzenschlager et al., 2018). I principali limiti sono rappresentati da noduli e reazioni cutanee, nausea, ipotensione, sonnolenza, allucinazioni e disturbi del controllo degli impulsi.
L’infusione intestinale di gel di levodopa-carbidopa fornisce il farmaco direttamente nel digiuno, la parte iniziale dell’intestino tenue, attraverso una pompa collegata a una gastrostomia endoscopica percutanea. Questa modalità riduce l’influenza dello svuotamento gastrico e può diminuire il tempo OFF e le discinesie problematiche. Richiede tuttavia una procedura invasiva e può essere associata a infezioni, dislocazione o occlusione del tubo, complicanze della gastrostomia, perdita di peso e neuropatia periferica (Standaert et al., 2017; Olanow et al., 2014).
La foslevodopa-foscarbidopa è una formulazione solubile destinata all’infusione sottocutanea continua. Permette una somministrazione prolungata della levodopa senza necessità di accesso intestinale, ma può causare reazioni nel sito di infusione. Rappresenta una delle più recenti opzioni per il Parkinson avanzato e deve essere gestita in centri con specifica esperienza (Blair, 2025).
La scelta tra le diverse terapie infusionali dipende da profilo clinico, presenza di disturbi cognitivi o psichiatrici, manualità del paziente o del caregiver, condizioni gastrointestinali, preferenze individuali e disponibilità dei trattamenti (Schröter et al., 2024).
Stimolazione cerebrale profonda (DBS)
La stimolazione cerebrale profonda, indicata con l’acronimo inglese DBS (Deep Brain Stimulation), è una terapia chirurgica che prevede l’impianto di elettrodi in specifiche strutture cerebrali. Gli elettrodi sono collegati a un generatore di impulsi collocato sotto la pelle, generalmente nella regione toracica.
I bersagli più utilizzati sono il nucleo subtalamico e il globo pallido interno. La DBS può migliorare tremore, rigidità, bradicinesia, fluttuazioni e discinesie nei pazienti che rispondono alla levodopa ma presentano complicanze non adeguatamente controllate dalla terapia farmacologica. Il tremore resistente ai farmaci può rispondere alla stimolazione anche quando il beneficio della levodopa è incompleto.
La stimolazione non arresta la progressione della malattia e non è generalmente efficace sui sintomi che non rispondono alla levodopa, come alcune forme di instabilità posturale, disturbi della parola, difficoltà di deglutizione e deterioramento cognitivo. La selezione del paziente richiede una valutazione neurologica, neuropsicologica, psichiatrica e neurochirurgica. Demenza, psicosi non controllata, gravi condizioni mediche e aspettative irrealistiche possono rappresentare controindicazioni.
Lo studio EARLYSTIM ha mostrato che, in pazienti selezionati con complicanze motorie relativamente precoci, la DBS associata alla terapia medica può migliorare la qualità di vita più della sola terapia medica. Ciò non significa tuttavia che la chirurgia debba essere proposta nelle primissime fasi della malattia: è necessario che la diagnosi sia ben definita, che vi sia una chiara risposta alla levodopa e che siano presenti complicanze clinicamente significative (Schuepbach et al., 2013).
Tra i rischi rientrano emorragia cerebrale, infezione, complicanze dell’impianto, alterazioni della parola, equilibrio, umore, comportamento o funzioni cognitive. Dopo l’intervento sono necessarie regolazioni periodiche dello stimolatore e un continuo adattamento dei farmaci. La DBS è quindi un trattamento complesso che deve essere effettuato in centri multidisciplinari esperti, dopo un processo decisionale condiviso (Brinker et al., 2024; Deuschl et al., 2022).
Tavapadon: una nuova generazione di agonisti dopaminergici D1/D5
Tra le più importanti innovazioni farmacologiche degli ultimi anni nel trattamento della malattia di Parkinson vi è lo sviluppo di tavapadon (CVL-751), un agonista parziale selettivo dei recettori dopaminergici D1 e D5. A differenza degli agonisti dopaminergici attualmente impiegati nella pratica clinica, quali pramipexolo, ropinirolo, rotigotina e apomorfina, che esercitano prevalentemente la loro azione sui recettori della famiglia D2/D3, tavapadon stimola selettivamente la via dopaminergica D1/D5, coinvolta nell'attivazione della cosiddetta via diretta dei gangli della base, fondamentale per l'avvio e il controllo del movimento volontario.
Questa differenza farmacologica rappresenta un cambiamento concettuale rilevante. Nella malattia di Parkinson la degenerazione dei neuroni dopaminergici della substantia nigra determina infatti una ridotta attivazione sia della via diretta sia della via indiretta dei gangli della base. La maggior parte delle terapie oggi disponibili agisce prevalentemente sulla trasmissione mediata dai recettori D2, mentre la stimolazione selettiva dei recettori D1 potrebbe consentire un recupero più fisiologico della funzione motoria, mantenendo al tempo stesso un buon profilo di tollerabilità.
Il programma clinico di fase III TEMPO ha valutato tavapadon sia nelle fasi iniziali della malattia sia nei pazienti con fluttuazioni motorie già trattati con levodopa. Nello studio TEMPO-1, condotto in pazienti con Parkinson precoce, la somministrazione di tavapadon in monoterapia ha determinato un miglioramento significativo dei sintomi motori rispetto al placebo, misurato mediante la scala Movement Disorder Society–Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS), con un profilo di sicurezza complessivamente favorevole (Pahwa et al., 2026).
Nei pazienti con malattia più avanzata, lo studio TEMPO-3 ha dimostrato che l'aggiunta di tavapadon alla terapia con levodopa aumenta significativamente il tempo trascorso in fase ON senza discinesie invalidanti e riduce il tempo trascorso in fase OFF, migliorando il controllo dei sintomi motori durante la giornata. Il beneficio clinico è risultato mantenuto per tutta la durata dello studio, con una sola somministrazione giornaliera del farmaco (Fernandez et al., 2026).
Gli eventi avversi osservati sono risultati in larga parte sovrapponibili a quelli tipicamente associati alla stimolazione dopaminergica, comprendendo nausea, cefalea, sonnolenza, vertigini e ipotensione ortostatica. Sono stati inoltre segnalati allucinazioni e disturbi del controllo degli impulsi, sebbene gli studi disponibili non consentano ancora di stabilire se il rischio di tali complicanze sia inferiore rispetto agli agonisti D2/D3 tradizionali. Anche la possibile riduzione del rischio di discinesie richiederà conferme attraverso studi di più lunga durata (Fernandez et al., 2026).
Un aspetto particolarmente interessante riguarda il possibile ruolo di tavapadon nel modificare l'algoritmo terapeutico del Parkinson nelle fasi iniziali della malattia. Qualora gli studi di estensione confermassero l'efficacia e la sicurezza nel lungo periodo, gli agonisti selettivi D1/D5 potrebbero rappresentare una nuova classe di farmaci in grado di ampliare le opzioni terapeutiche disponibili, offrendo un meccanismo d'azione complementare rispetto agli agonisti dopaminergici tradizionali.
Nonostante i risultati molto promettenti, è opportuno mantenere un approccio prudente. Sebbene gli studi registrativi di fase III abbiano raggiunto i principali endpoint clinici, l'esperienza nella pratica clinica è ancora limitata e saranno necessari dati di real world e follow-up prolungati per definire il reale posizionamento di tavapadon nelle future linee guida internazionali. Pertanto, allo stato attuale delle conoscenze, tavapadon deve essere considerato una nuova opzione terapeutica emergente, destinata con ogni probabilità ad arricchire l'armamentario farmacologico del Parkinson, ma il cui ruolo definitivo dovrà essere confermato dall'esperienza clinica e dagli aggiornamenti delle raccomandazioni internazionali.
Ultrasuoni focalizzati guidati dalla risonanza magnetica
Gli ultrasuoni focalizzati guidati dalla risonanza magnetica (MR-guided Focused Ultrasound o MRgFUS), rappresentano una delle più importanti innovazioni degli ultimi anni nel trattamento del Parkinson. A differenza della stimolazione cerebrale profonda, questa tecnica non richiede l'impianto di elettrodi né l'apertura del cranio. Fasci multipli di ultrasuoni ad alta intensità vengono concentrati con estrema precisione su un piccolo bersaglio cerebrale, determinando una lesione terapeutica permanente monitorata in tempo reale mediante risonanza magnetica.
Attualmente gli ultrasuoni focalizzati trovano indicazione soprattutto nei pazienti con tremore parkinsoniano resistente alla terapia farmacologica, in particolare quando la stimolazione cerebrale profonda non è indicata oppure viene rifiutata dal paziente. Negli ultimi anni l'esperienza clinica si è progressivamente estesa anche alla pallidotomia e alla subtalamotomia mediante ultrasuoni, procedure che possono migliorare bradicinesia, rigidità, fluttuazioni motorie e discinesie in pazienti accuratamente selezionati.
I principali vantaggi della metodica sono l'assenza di incisioni chirurgiche, la mancata necessità di impiantare dispositivi permanenti e il rapido recupero post-procedurale. Gli svantaggi derivano invece dal fatto che l'effetto terapeutico è irreversibile, poiché la lesione prodotta non può essere modificata nel tempo, diversamente da quanto avviene con la stimolazione cerebrale profonda, la cui programmazione può essere regolata in funzione dell'evoluzione clinica.
Come ogni procedura neurochirurgica funzionale, anche gli ultrasuoni focalizzati possono determinare effetti indesiderati, generalmente correlati alla sede della lesione, quali disturbi dell'equilibrio, alterazioni della sensibilità, disartria o instabilità del cammino. Per questo motivo la selezione dei candidati richiede una valutazione multidisciplinare in centri con esperienza specifica. Le più recenti linee guida europee riconoscono oggi gli ultrasuoni focalizzati come una valida opzione terapeutica in pazienti selezionati, pur sottolineando la necessità di ulteriori dati sul mantenimento dei benefici nel lungo periodo e sull'impiego bilaterale della metodica (Deuschl et al., 2022; Focused Ultrasound Foundation Consensus, 2025).
La teoria SCAN: una nuova interpretazione delle reti cerebrali del Parkinson
Negli ultimi anni la ricerca ha progressivamente modificato la concezione del Parkinson come malattia limitata ai gangli della base, evidenziando il coinvolgimento di reti cerebrali molto più estese. In questo contesto è stata proposta la teoria della Somato-Cognitive Action Network (SCAN), una rete funzionale che integra il controllo del movimento con i processi cognitivi, attentivi e con alcune funzioni autonomiche.
Secondo uno studio pubblicato sulla rivista Nature, il Parkinson sarebbe caratterizzato da un'alterazione della connettività tra la SCAN e i circuiti dopaminergici profondi. L'intensità di questa alterazione risulta correlata alla gravità della malattia e tende a ridursi dopo trattamenti efficaci come la levodopa e la stimolazione cerebrale profonda. Gli autori hanno inoltre osservato che anche altre tecniche di neuromodulazione, quali la stimolazione magnetica transcranica e gli ultrasuoni focalizzati, sembrano ottenere risultati migliori quando modulano aree strettamente connesse alla SCAN.
Questa ipotesi non modifica l'attuale approccio terapeutico e non viene ancora utilizzata nella pratica clinica per scegliere il trattamento più appropriato. Tuttavia rappresenta un'importante evoluzione concettuale, poiché interpreta il Parkinson come una malattia delle reti cerebrali piuttosto che come una semplice carenza di dopamina. Se confermata da ulteriori studi, potrebbe contribuire in futuro allo sviluppo di strategie di neuromodulazione sempre più personalizzate (Ren et al., 2026).
Fisioterapia, esercizio e riabilitazione
La riabilitazione non è un intervento accessorio, ma una componente essenziale della cura. L’esercizio fisico regolare contribuisce a mantenere mobilità, forza, equilibrio, capacità cardiovascolare e autonomia (Osborne et al., 2022). Programmi aerobici, allenamento della resistenza, esercizi per l’equilibrio, cammino, danza, tai chi e attività in acqua possono produrre benefici differenti e devono essere scelti in base alle condizioni e alle preferenze della persona. Le revisioni sistematiche indicano effetti favorevoli su sintomi motori, mobilità e qualità di vita, sebbene non sia possibile identificare un’unica forma di esercizio superiore in ogni paziente (Ernst et al., 2024).
La fisioterapia può insegnare strategie per iniziare e mantenere il movimento, superare il freezing, cioè il blocco improvviso del passo, migliorare i passaggi posturali e ridurre il rischio di caduta. I segnali esterni ritmici, chiamati “cueing”, come linee sul pavimento, conteggi, musica o metronomo, possono facilitare il cammino.
La terapia occupazionale aiuta ad adattare le attività quotidiane, l’ambiente domestico e gli strumenti di lavoro. La logopedia interviene sulla riduzione del volume della voce, sull’articolazione e sulla comunicazione. È inoltre fondamentale nella valutazione e nel trattamento della disfagia, cioè della difficoltà di deglutizione, che può aumentare il rischio di malnutrizione, disidratazione e polmonite da aspirazione. La riabilitazione deve essere iniziata precocemente e adattata nel corso della malattia, anziché essere riservata esclusivamente alle fasi avanzate (Yoon et al., 2022).
Terapia cellulare con cellule staminali
Tra le strategie terapeutiche più innovative per la malattia di Parkinson, la terapia cellulare con cellule staminali rappresenta uno degli approcci più promettenti della medicina rigenerativa. A differenza delle terapie farmacologiche attualmente disponibili, che aumentano la disponibilità di dopamina o ne prolungano l'azione senza modificare il processo neurodegenerativo, la terapia cellulare si propone di sostituire i neuroni dopaminergici degenerati della sostanza nera, ricostituendo almeno in parte il circuito nigro-striatale responsabile del controllo del movimento. L'obiettivo non è soltanto migliorare i sintomi motori, ma ripristinare una produzione più fisiologica di dopamina e, potenzialmente, ridurre nel tempo la dipendenza dalla terapia dopaminergica.
La possibilità di ricostituire il sistema dopaminergico è stata inizialmente esplorata mediante trapianti di tessuto mesencefalico fetale. Alcuni pazienti hanno ottenuto miglioramenti motori prolungati e una riduzione del fabbisogno di levodopa, dimostrando che neuroni dopaminergici trapiantati possono sopravvivere e funzionare nel cervello umano. I risultati sono stati però variabili e in alcuni casi sono comparse discinesie indotte dal trapianto, cioè movimenti involontari persistenti attribuiti al funzionamento non adeguatamente regolato dell'innesto. La limitata disponibilità del tessuto, la difficoltà di standardizzare il numero e la qualità delle cellule e le implicazioni etiche hanno impedito che questo approccio diventasse una terapia di uso corrente.
L'avvento delle cellule staminali pluripotenti ha rappresentato un importante progresso. Oggi la maggior parte degli studi clinici utilizza cellule staminali embrionali (Embryonic Stem Cells, ESC) oppure cellule staminali pluripotenti indotte (Induced Pluripotent Stem Cells, iPSC), ottenute mediante riprogrammazione di cellule somatiche adulte. Attraverso specifici protocolli di differenziazione, queste cellule vengono trasformate in progenitori dopaminergici del mesencefalo ventrale, cioè precursori destinati a maturare in neuroni dopaminergici dopo il trapianto nello striato. Tale approccio consente di ottenere preparati cellulari altamente standardizzati, riducendo i problemi di disponibilità e variabilità che avevano limitato l'impiego del tessuto fetale (Parmar et al., 2020).
Il passaggio dalla ricerca preclinica agli studi sull'uomo è avvenuto attraverso diversi programmi sviluppati in Giappone, Nord America ed Europa. Nel programma avviato nel 2018 presso l'Università di Kyoto, sette persone con Parkinson hanno ricevuto progenitori dopaminergici derivati da iPSC allogeniche, cioè provenienti da un donatore. Lo studio di fase I/II era diretto principalmente a valutare sicurezza, tollerabilità e sopravvivenza dell'innesto. Dopo 24 mesi non sono stati rilevati tumori né crescita anomala del tessuto trapiantato. La tomografia a emissione di positroni con fluorodopa ha mostrato un aumento della funzione dopaminergica nel putamen; nei sei pazienti inclusi nella valutazione esplorativa dell'efficacia sono stati osservati miglioramenti motori di entità variabile. Tuttavia, l'assenza di un gruppo di controllo e il numero molto ridotto dei partecipanti non consentono di stabilire quanto del miglioramento clinico sia attribuibile direttamente al trapianto (Sawamoto et al., 2025).
Un secondo programma ha valutato progenitori dopaminergici derivati da cellule staminali embrionali umane (bemdaneprocel) trapiantati in dodici pazienti con malattia di Parkinson. Dopo un follow-up di 18 mesi il trattamento è risultato ben tollerato, senza eventi avversi correlati al prodotto cellulare né comparsa di discinesie indotte dal trapianto. L'imaging con PET utilizzando fluorodopa ha documentato la sopravvivenza funzionale delle cellule trapiantate. Sono stati inoltre osservati segnali esplorativi di miglioramento motorio, soprattutto nel gruppo trattato con la dose maggiore, ma lo studio non era progettato né dimensionato per dimostrare un'efficacia clinica definitiva (Tabar et al., 2025).
In Europa, lo studio STEM-PD, iniziato con il primo arruolamento nel gennaio 2023, ha valutato un prodotto crioconservato derivato da cellule staminali embrionali umane. Otto pazienti con Parkinson moderatamente avanzato sono stati sottoposti a trapianto bilaterale intraputaminale con due livelli di dose. Ai partecipanti è stata somministrata terapia immunosoppressiva per dodici mesi. I risultati relativi all'endpoint primario a un anno, pubblicati nel luglio 2026, non hanno evidenziato eventi avversi gravi attribuiti al prodotto cellulare, discinesie indotte dall'innesto o segni radiologici di crescita tumorale. Un partecipante è deceduto per un'infezione polmonare fungina; gli autori hanno sottolineato che i rischi maggiori osservati erano connessi soprattutto all'immunosoppressione, piuttosto che alle cellule trapiantate. Il follow-up fino a 36 mesi dovrà chiarire la durata dell'innesto e l'eventuale beneficio clinico (Paul et al., 2026).
Nel complesso, questi studi forniscono risultati concordanti sulla fattibilità biologica e tecnica della terapia: le cellule possono essere prodotte secondo procedure standardizzate, trapiantate nel putamen, sopravvivere e acquisire una funzione dopaminergica rilevabile mediante imaging. I dati sulla sicurezza a breve e medio termine sono incoraggianti, soprattutto per quanto riguarda l'assenza, finora, di proliferazioni tumorali e di discinesie gravi indotte dall'innesto. Le variazioni dei punteggi motori osservate nei diversi studi costituiscono però soltanto segnali preliminari, perché derivano da sperimentazioni aperte, senza placebo chirurgico, con pochi partecipanti e con valutazioni esplorative dell'efficacia.
La terapia cellulare presenta però limiti concettuali importanti. Il trapianto mira a correggere soprattutto la denervazione dopaminergica dello striato e potrebbe quindi migliorare bradicinesia, rigidità e alcune fluttuazioni motorie. Non è invece prevedibile che risolva i sintomi non dipendenti principalmente dalla dopamina, come parte dei disturbi cognitivi, autonomici, del sonno o dell'equilibrio. Soprattutto, la sostituzione cellulare non elimina necessariamente i processi responsabili della progressione della malattia, quali l'aggregazione dell'alfa-sinucleina, la disfunzione mitocondriale e lisosomiale e la neuroinfiammazione. Non può pertanto essere considerata, allo stato attuale, una terapia capace di guarire il Parkinson o di arrestarne globalmente l'evoluzione.
Restano da definire anche la durata del beneficio, il dosaggio cellulare ottimale, la sede e la tecnica di impianto, la necessità e la durata dell'immunosoppressione e i criteri per selezionare i pazienti più adatti. È probabile che i candidati ideali siano persone con una malattia prevalentemente dopamino-responsiva, complicanze motorie rilevanti, funzione cognitiva conservata e assenza di gravi comorbilità, ma questi criteri dovranno essere validati in studi controllati di dimensioni maggiori.
La terapia con progenitori dopaminergici derivati da cellule staminali rimane dunque una terapia sperimentale, disponibile esclusivamente nell'ambito di studi clinici autorizzati. I risultati ottenuti finora segnano un progresso significativo rispetto alle precedenti esperienze con tessuto fetale e giustificano il proseguimento della ricerca, ma non consentono ancora di confrontarne efficacia, rischi e durata dell'effetto con la levodopa, le terapie infusionali o la stimolazione cerebrale profonda. Prima di un eventuale impiego clinico saranno necessari studi randomizzati, follow-up prolungati e procedure produttive e chirurgiche riproducibili su larga scala.
Terapie sperimentali e prospettive future
Negli ultimi anni la ricerca sul Parkinson ha compiuto notevoli progressi, con l'obiettivo di sviluppare terapie capaci non soltanto di controllare i sintomi, ma anche di rallentare o arrestare il processo neurodegenerativo. Tra gli approcci più promettenti figurano gli anticorpi monoclonali diretti contro l'alfa-sinucleina, le terapie geniche, i trapianti cellulari, i fattori neurotrofici e numerosi farmaci riposizionati, cioè già utilizzati per altre patologie ma potenzialmente in grado di interferire con i meccanismi biologici del Parkinson. Tra questi ultimi hanno suscitato particolare interesse gli agonisti del recettore del peptide glucagone-simile 1 (GLP-1), impiegati nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 e dell'obesità. Sebbene alcuni studi iniziali abbiano prodotto risultati incoraggianti, le più recenti sperimentazioni cliniche di fase avanzata non hanno dimostrato un rallentamento clinicamente significativo della progressione della malattia. Attualmente nessuna di queste strategie può quindi essere considerata una terapia modificante la malattia e il loro impiego rimane confinato agli studi clinici (Foltynie et al., 2024).
Tra le tecniche di neuromodulazione è oggetto di crescente interesse anche la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS). Questa metodica utilizza impulsi magnetici applicati attraverso il cuoio capelluto per modulare in modo non invasivo l'attività di specifiche aree della corteccia cerebrale coinvolte nel controllo del movimento, della cognizione e dell'umore. A differenza della stimolazione cerebrale profonda, non richiede alcun intervento chirurgico né l'impianto di elettrodi permanenti.
Negli ultimi anni numerosi studi clinici e diverse revisioni sistematiche hanno valutato la rTMS nel trattamento dei sintomi motori del Parkinson, del freezing della marcia, della depressione, del dolore e di alcuni disturbi cognitivi. Nel complesso, i risultati suggeriscono che la metodica possa determinare miglioramenti modesti ma potenzialmente significativi in alcuni pazienti, soprattutto quando viene associata ai trattamenti farmacologici e riabilitativi. Tuttavia, i benefici osservati sono risultati variabili da uno studio all'altro e spesso limitati nel tempo.
La principale ragione per cui la rTMS non è ancora considerata una terapia standard risiede proprio nella qualità delle evidenze disponibili. I protocolli di stimolazione utilizzati negli studi differiscono infatti per sede corticale trattata, frequenza degli impulsi, intensità della stimolazione, numero di sedute e durata del trattamento, rendendo difficile confrontare direttamente i risultati e definire quale sia il protocollo ottimale. Inoltre, molti studi hanno incluso un numero relativamente ridotto di pazienti e presentano periodi di osservazione troppo brevi per stabilire la durata del beneficio nel lungo termine. Di conseguenza, le principali linee guida internazionali della Movement Disorder Society e della European Academy of Neurology non raccomandano attualmente la rTMS come trattamento di routine del Parkinson, considerandola ancora una metodica in fase di sviluppo clinico (Fox et al., 2018; Deuschl et al., 2022).
L'interesse nei confronti della rTMS è stato ulteriormente rafforzato dalla recente teoria della Somato-Cognitive Action Network (SCAN), secondo la quale il Parkinson sarebbe una malattia caratterizzata da un'alterazione delle reti cerebrali che integrano movimento, cognizione e controllo autonomico. Sulla base di alcuni dati sperimentali gli effetti della stimolazione magnetica transcranica potrebbero dipendere dalla capacità di modulare specifici nodi di questa rete funzionale. Se tale ipotesi verrà confermata, in futuro la conoscenza dell'organizzazione delle reti cerebrali potrebbe consentire di personalizzare la scelta delle aree da stimolare e aumentare l'efficacia della neuromodulazione non invasiva (Ren et al., 2026).
Un filone di ricerca recentemente sviluppatosi riguarda il possibile ruolo del viroma umano nella patogenesi del Parkinson. Lo Human Pegivirus (HPgV) è stato identificato nel tessuto cerebrale di un sottogruppo di pazienti con malattia di Parkinson, associandosi ad alterazioni immunitarie e trascrittomiche coinvolgenti vie biologiche quali LRRK2 e la mitofagia (Hanson et al., 2025). Sebbene tali osservazioni richiedano conferma in studi indipendenti, esse aprono prospettive completamente nuove per l'identificazione di biomarcatori, la stratificazione dei pazienti e lo sviluppo di future strategie antivirali o immunomodulanti. Attualmente, tuttavia, non esistono applicazioni diagnostiche o terapeutiche derivate da queste osservazioni.
Il crescente riconoscimento del ruolo dell’asse intestino-cervello nella patogenesi della malattia di Parkinson ha portato a valutare strategie terapeutiche volte a modulare il microbiota intestinale, in particolare il trapianto di microbiota intestinale. L'interesse per questa procedura deriva dalle numerose evidenze che documentano alterazioni della composizione del microbiota nei pazienti con Parkinson, caratterizzate dalla riduzione dei batteri produttori di acidi grassi a corta catena, in particolare butirrato, dall'aumento di specie potenzialmente proinfiammatorie e da una maggiore permeabilità della barriera intestinale. Tali alterazioni potrebbero favorire l'aggregazione dell'α-sinucleina nel sistema nervoso enterico e contribuire alla propagazione del processo neurodegenerativo lungo l'asse intestino-cervello (Cryan et al., 2019; Houser, Tansey, 2017).
I primi studi clinici hanno evidenziato un buon profilo di sicurezza della procedura e risultati preliminari incoraggianti, con miglioramenti della stipsi, di alcuni sintomi non motori e, in alcuni casi, anche di parametri motori valutati mediante la Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). Parallelamente, è stata osservata una parziale normalizzazione della composizione del microbiota intestinale e di alcuni marcatori di infiammazione sistemica. Nonostante i risultati ottenuti, le evidenze disponibili rimangono ancora limitate e non hanno dimostrato un effetto certo sulla progressione della malattia, pertanto il trapianto di microbiota fecale deve essere considerato una terapia sperimentale, il cui impiego dovrebbe essere limitato agli studi clinici controllati (Scheperjans et al., 2024; Cheng et al., 2023).
Nel complesso, il panorama terapeutico del Parkinson è in rapida evoluzione. Sebbene nessuna delle strategie sperimentali oggi disponibili abbia ancora dimostrato di modificare in modo definitivo la storia naturale della malattia, i progressi nella comprensione dei meccanismi neurobiologici e delle reti cerebrali coinvolte lasciano intravedere la possibilità di sviluppare, nei prossimi anni, trattamenti sempre più mirati, personalizzati e orientati non solo al controllo dei sintomi, ma anche alla neuroprotezione e al rallentamento della progressione della malattia.
Sicurezza e continuità della terapia
I farmaci antiparkinsoniani non devono essere sospesi bruscamente o modificati senza indicazione medica. L’interruzione improvvisa della levodopa o di altri medicinali dopaminergici può provocare un grave peggioramento della rigidità e dell’immobilità, febbre, alterazione dello stato di coscienza e instabilità del sistema nervoso autonomo, configurando una sindrome simile alla sindrome maligna da neurolettici.
In caso di ricovero ospedaliero è essenziale rispettare gli orari abituali della terapia, perché ritardi anche relativamente brevi possono determinare un marcato peggioramento motorio. In presenza di difficoltà di deglutizione, interventi chirurgici o impossibilità temporanea ad assumere farmaci per bocca deve essere predisposto un piano alternativo.
Alcuni medicinali utilizzati per nausea, vertigini, agitazione o disturbi psichiatrici bloccano i recettori della dopamina e possono peggiorare notevolmente il Parkinson. Tra questi rientrano metoclopramide e diversi antipsicotici tradizionali. Ogni nuovo farmaco, compresi quelli da banco e i prodotti naturali, dovrebbe quindi essere valutato considerando le possibili interazioni con la terapia antiparkinsoniana.
