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Schizofrenia

Cause


         

Quali sono le cause della Schizofrenia?

Non esiste un fattore specifico che possa essere identificato come causa della schizofrenia: è probabile invece che diversi fattori, biologici, genetici, ambientali possano aumentare il rischio di sviluppare la malattia (eterogeneità eziologica). Questi fattori possono essere distinti in:
• Fattori genetici
• Fattori biologici
• Fattori psicologici
• Fattori ambientali
• Fattori neurologici
• Abuso di sostanze stupefacenti

La schizofrenia è una malattia osservata in tutto il mondo, in ogni epoca e cultura. La diffusione della schizofrenia si riscontra in tutte le classi sociali, senza distinzione di sesso, razza, territorio. Colpisce indifferentemente sia uomini che donne (1-2% circa della popolazione): nel sesso maschile la malattia tende a manifestarsi per la prima volta nella fascia di età compresa tra i 16 ed i 25 anni, nel sesso femminile i sintomi tendono a presentarsi tra i 25 e i 35 anni.

Fattori genetici
L’ereditabilità della schizofrenia è stata stimata superiore all’80%, simile a quella per il diabete di tipo 1, maggiore di quella per il tumore al seno, la malattia coronarica e il diabete di tipo 2 (Cardno, Gottesman, 2000; Kirov et al., 2005). Il rischio di sviluppare la schizofrenia è risultato pari al 48% per gemelli omozigoti e al 17% per gemelli eterozigoti, pari al 13% per i figli, al 9% per i fratelli, al 6% per il genitore, per diminuire progressivamente in caso di nipoti (4%), zii o cugini di primo grado (2%) (nella popolazione generale il rischio è pari all’1%) (Gottesman, 1991). Nel caso entrambi i genitori siano affetti da schizofrenia, il rischio per il figlio di sviluppare la malattia è simile a quello osservato fra gemelli omozigoti, pari al 46% (Hodgkinson et al., 2001).
Gli studi di epidemiologia genetica comunque sottolineano la complessità del processo di “trasmissione” ereditaria della malattia per il numero di porzioni di geni (loci) suscettibili, per il rischio di malattia conferito da ciascuna porzione, per l’elevata eterogeneità genetica e per il grado di interazione fra i diversi loci che di fatto non si conoscono (Kirov et al., 2005).
Ad ora sono stati individuati solo due casi in cui alterazioni cromosomiche sono state associate a schizofrenia. La prima riguarda il cromosoma 22 (delezioni 22q11) mentre la seconda riguarda uno scambio non corretto tra parti di cromosomi diversi senza aggiunta o perdita di materiale (traslocazione bilanciata).
La delezione 22q11 in individui adulti è stata messa in relazione ad un maggior rischio di sviluppare schizofrenia, rischio che nello studio di più ampie dimensioni (pazienti arruolati: 50) è risultato pari al 24% (Pulver et al. 1994; Bassett et al., 1998; Murphy et al., 1999; Bassett et al., 2003). Sul tratto di cromosoma 22q11 è localizzato il gene che codifica per l’enzima COMT (Catechol-O-Methyl Transferase) coinvolto nella degradazione della dopamina il cui alterato metabolismo è alla base dell’ipotesi dopaminergica della schizofrenia.
La traslocazione bilanciata fra i cromosomi 1 e 11 (traslocazione q42;q14,3) è stata associata alla manifestazione di un quadro sintomatologico coerente con alcune patologie quali schizofrenia, disordine bipolare e depressione ricorrente (Blackwood et al., 2001).

Fattori biologici
Secondo alcune ricerche la schizofrenia potrebbe essere legata ad alterazioni del funzionamento di particolari molecole come la dopamina, la serotonina e il glutammato, che svolgono la funzione di neurotrasmettitori a livello di sistema nervoso centrale.

I principali sistemi dopaminergici del sistema nervoso centrale sono il sistema mesocorticale, il sistema mesolimbico, il sistema nigrostriatale e il sistema tuberoinfundibolare. Il sistema mesocorticale, che afferisce alla neocorteccia prefrontale, interviene nella modulazione della funzione cognitiva, dell’attenzione e della volontà. Il sistema mesolimbico, che termina a livello di corteccia limbica, nucleus accumbens, amigdala e ippocampo, modula l’umore, le emozioni, la memoria e l’autogratificazione. Il sistema nigrostriatale, che si proietta verso i gangli della base, controlla la motricità extrapiramidale. Il sistema tubero-infundibolare che afferisce all’adenoipofisi interviene nella secrezione di prolattina, endorfine, ossitocina e ormone antidiuretico o vasopressina. E’ stato osservato che livelli di dopamina superiori a quelli fisiologici sulla via mesolimbica sarebbero riconducibili alla sintomatologia “positiva” della schizofrenia, mentre livelli di dopamina insufficienti in un’altra zona del cervello, la via mesocorticale, sarebbero responsabili dell’insorgenza dei sintomi “negativi” della malattia. Ulteriore indicazione del coinvolgimento di vie dopaminergiche come possibile concausa nello sviluppo della schizofrenia deriva dall’uso dei farmaci che interagiscono con la dopamina. La somministrazione infatti di farmaci antagonisti della dopamina determina un miglioramento della sintomatologia schizofrenica, mentre la somministrazione di farmaci agonisti della dopamina ha un effetto contrario (Abi-Dargham et al., 1998; Davidson et al., 1987). Nei volontari sani, inoltre, i farmaci dopamino-agonisti scatenano un quadro psicotico (Janowsky, Risch, 1979; Sekine et al., 2001). Altra indicazione a favore dell’ipotesi dopaminergica della schizofrenia è data da studi postmortem che evidenziano in pazienti con schizofrenia non trattata livelli di dopamina più alti.

Il coinvolgimento della serotonina come possibile causa di schizofrenia si basa sull’osservazione che farmaci con attività antagonista sui recettori 5-HT2 della serotonina mostrano un ruolo terapeutico nel trattamento della malattia, in particolare verso i sintomi negativi (probabile modulazione dell’attività della corteccia pre-frontale). Inoltre sostanze con attività agonista sui recettori 5-HT2 possono esacerbare i sintomi della schizofrenia e possedere attività allucinogena.

Altro neurotrasmettitore che potrebbe avere un ruolo causale nello sviluppo della schizofrenia è il glutammato. L’ipotesi di un suo coinvolgimento si basa su prove sia anatomiche che biochimiche. Le prime evidenziano alterazioni strutturali e funzionali nei pazienti schizofrenici in alcune aree della corteccia cerebrale dove il glutammato rappresenta il neurotrasmettitore prevalente. Le seconde si basano sull’osservazione che sostanze con attività antagonista sul recettore NMDA (recettore postsinaptico dell’acido glutammico), come la fenciclidina, siano in grado di indurre un quadro sintomatologico sovrapponibile a quello della schizofrenia, suggerendo l’ipotesi che all’origine della malattia possa essere coinvolto un ipofunzionamento del sistema glutammatergico.

Alcuni studi avrebbero suggerito un legame fra deficit di acido folico e schizofrenia (Saedisomeolia et al., 2011). L’acido folico sotto forma di folato è un microelemento essenziale perché interviene nella sintesi del DNA e di neurotrasmettitori, nonchè in processi di regolazione genica. Deficit a carico dell’acido folico possono comportare alterazioni nei processi di metilazione del DNA, alterazioni della funzione mitocondriale fino alla comparsa di iperomocistinemia (i livelli nel sangue dell’aminoacido omocisteina tendono ad aumentare al diminuire di quelli di folato) e anomalie nella trasmissione glutammatergica. Una ridotta attività dell’enzima glutammato carbossipeptidasi II, enzima chiave per l’assorbimento dell’acido folico, sembra correlata a comparsa di sintomi schizofrenici. In gravidanza un apporto non adeguato di acido folico sembrerebbe essere associato ad aumento del rischio di sviluppare schizofrenia nei figli, mentre scarsi livelli di acido folico nel sangue sono risultati correlati a sintomi “negativi” più gravi nei pazienti con schizofrenia (Song et al., 2014; Roffman et al., 2013). In uno studio clinico volto a valutare gli effetti di una supplementazione di acido folico e vitamina B12 in pazienti schizofrenici trattati con farmaci antipsicotici, è stato osservato un miglioramento dei sintomi negativi caratteristici della malattia in tutti i pazienti (140) che però è risultato statisticamente significativo solo nei pazienti che presentavano varianti genetiche di due geni, MTHFR e FOLH1, coinvolti nel metabolismo dell’acido folico (Roffman et al., 2013).

Altra vitamina che potrebbe essere implicata nello sviluppo della schizofrenia è la vitamina D. Punto di partenza per questa linea di ricerca l’osservazione di una maggiore prevalenza della schizofrenia alle latitudine più alte dove il clima è più freddo. Una metanalisi di 19 studi clinici osservazionali ha evidenziato livelli plasmatici di vitamina D significativamente inferiori nei pazienti con schizofrenia rispetto ai controlli (differenza media: -5,91 ng/ml). E’ emerso inoltre che il 65% dei pazienti con schizofrenia presentava carenza di vitamina D e che per chi aveva livelli di vitamina D insufficienti il rischio di sviluppare la malattia era pari a 2,16 volte rispetto a chi aveva livelli plasmatici di vitamina D nella norma (Valipour et al., 2014).

Fattori psicosociali
Le esperienze soggettive e il contesto familiare giocano sicuramente un ruolo non secondario nello sviluppo della schizofrenia. I familiari di pazienti con schizofrenia presentano un rischio maggiore di ammalarsi rispetto alla popolazione generale. Un ambiente familiare problematico si associa ad un aumento del rischio di schizofrenia o di disturbi dello spettro schizofrenico rispetto ad una famiglia sana indipendentemente dal legame “biologico” fra genitori e figli (studi condotti in famiglie con figli adottati) (Tienari et al. 1994 e 2004; Wahlberg et al., 1997; Johnson et al., 2001).
Alcune condizioni di stress relative all’inserimento sociale (es. immigrazione), lavorativo (es. disoccupazione), familiare (violenza, precarietà) possono concorrere allo sviluppo della schizofrenia. In una ricerca del 2010 circa due terzi dei pazienti con diagnosi di schizofrenia avevano avuto una storia di violenza fisica e/o sessuale nell’infanzia.

Fattori ambientali
I fattori ambientali che possono influenzare lo sviluppo della schizofrenia comprendono malnutrizione materna, infezioni fetali durante il terzo trimestre di gravidanza, ipossia fetale, danni perinatali ed esposizione a citochine. Ogni singolo fattore influenza in percentuale molto piccola il rischio di malattia, ma la coesistenza di più fattori ambientali o di fattori ambientali e fattori genetici può avere un effetto additivo (la predisposizione genetica favorirebbe il rischio perinatale in condizioni di criticità).

Fattori neurologici
La schizofrenia è risultata associata a piccole differenze nella struttura del cervello in circa il 40-50% dei pazienti, con modifiche nella chimica cerebrale durante gli stati psicotici acuti. Test neuropsicologici, risonanza magnetica e tomografia a emissioni di positroni (PET) - tecniche di imaging in grado di rilevare differenze funzionali cerebrali - hanno evidenziato come queste differenze sembrino verificarsi più frequentemente nei lobi frontali e temporali e nell’ippocampo. E’ stata inoltre riportata una riduzione del volume cerebrale, inferiore a quella riscontrata nei malati di Alzheimer, in aree della corteccia frontale e nei lobi temporali. Questi cambiamenti volumetrici sono legati a deficit neurocognitivi spesso associati alla schizofrenia.

Abuso di sostanze stupefacenti
I dati di letteratura relativi all’uso/abuso di cannabis in pazienti con nevrosi (ad esempio depressione, psicosi, disturbo bipolare) hanno dato esiti contrastanti. Inizialmente il legame fra consumo di Cannabis e psicosi era stato osservato solo per i pazienti sintomatici e per quelli predisposti a sviluppare la psicosi (Pope et al., 1995; Res, 1993). Successivamente è stata evidenziata una relazione dose-risposta fra l’uso della droga in età adolescenziale e sviluppo di psicosi in età adulta con un aumento del rischio per i soggetti predisposti (Henquet et al., 2005). Uno studio durato 6 anni ha mostrato come l’uso di cannabis potenziata (nota anche come shunk) determini un aumento del rischio di psicosi di circa tre volte rispetto a chi non fa uso della droga (Di Forti et al., 2015). La cannabis potenziata ha un contenuto in tetraidrocannabinolo pari al 15%; nella cannabis tradizionale, utilizzata anche a scopo terapeutico, la concentrazione di tetraidrocannabinolo non supera il 4%.