Tubercolosi

Cause

Quali sono le cause della Tubercolosi?

La tubercolosi è causata dal microrganismo Mycobacterium tuberculosis o Bacillo di Koch, dal nome del suo scopritore nel 1882. Il M. tuberculosis appartiene alla famiglia Mycobacteriaceae, genere Mycobacterium.

La tubercolosi nell'uomo può essere causata anche da altri due micobatteri, il M. bovis e il M. africanum.

Il M. bovis causa la tubercolosi nei bovini, ma può infettare anche l'uomo. L'infezione può avvenire per contatto con animali infetti o con l'ingestione di prodotti provenienti da animali infetti (in particolare latte non pastorizzato). Il quadro clinico da M. bovis è sovrapponibile a quello da M. tuberculosis.

Il M. africanum è un micobatterio presente nelle regioni occidentali dell'Africa in grado di infettare solo l'uomo, in maniera analoga al M. tuberculosis.

Il micobatterio della tubercolosi è un bacillo, immobile, che non produce spore e che sopravvive solo in presenza di ossigeno (aerobio obbligato). Il genoma del micobatterio presenta una elevata concentrazione di basi azotate, citosina e guanina, che ammonta a circa il 60-70% del totale. La parete batterica è formata da glicolipidi legati a cere formate da acidi grassi a lunga catena, gli acidi micolici, che contengono fino a 60-90 atomi di carbonio. I lipidi rappresentano il 60% del peso secco della parete batterica e il 30% del peso secco del batterio. Le proteine rappresentano il 15% della parete batterica e sono responsabili dell'attivazione della risposta immunitaria cellulo-mediata.

La complessità della parete batterica conferisce al micobatterio della tubercolosi resistenza agli acidi, resistenza ai detergenti e ai comuni disinfettanti ed è responsabile anche della sua lenta crescita (tempo di replicazione: 12-24 ore; crescita in vitro: visibilità di colonie neo formate: alcune settimane).

Il fattore di virulenza del micobatterio della tubercolosi è rappresentato da un derivato degli acidi micolici: il fattore cordale (trealosio-6-6'-dimicolato). Tale fattore è in grado di bloccare l'attività citotossica dei macrofagi per inibizione della fusione fagosoma-lisosoma e mancata acidificazione del fagolisoma. Il fagosoma è il vacuolo che si forma quando il macrofago ingloba del materiale estraneo nel proprio citoplasma. Una volta formatosi, la membrana del fagosoma si fonde con quella di uno o più lisosomi, organuli citoplasmatici, a formare il fagolisoma. In questo modo i lisosomi possono riversare all'interno del vacuolo gli enzimi litici che determinano la distruzione del materiale estraneo presente nel fagolisoma.

Il micobatterio entra nell'organismo umano principalmente attraverso le vie respiratorie per inalazione di goccioline infette. La maggior parte di queste goccioline viene eliminata dal sistema mucociliare delle prime vie respiratorie. Solo una minima parte (circa il 10%) di goccioline infette, quelle di minori dimensioni, raggiunge i bronchi, quindi gli alveoli polmonari. Negli alveoli i bacilli della tubercolosi sono attaccati da particolari cellule, i macrofagi, capaci di inglobarli e di distruggerli (fagocitosi macrofagica).

A seconda dell'efficacia della risposta del sistema immunitario e della virulenza dei bacilli si possono delineare due opposti scenari: il contenimento dell'infezione oppure la diffusione della stessa.

Il primo evento dell’infezione della tubercolosi è costituito dall’inglobamento (fagocitosi) del micobatterio nel macrofago. All’interno del macrofago il batterio della tubercolosi riesce a sopravvivere e a moltiplicarsi perché in grado di inibire alcune funzioni dei macrofagi (fusione fagosoma/lisosoma). In questa fase si può verificare una iniziale espansione dell'infezione dovuta alla migrazione dei macrofagi, non ancora “attivati”, attraverso le vie linfatiche ed ematiche, ad altre sedi. La risposta immunitaria dell'organismo è ancora aspecifica e si esplica attraverso il rilascio da parte dei macrofagi di sostanze che richiamano nella sede dell'infezione linfociti e monociti, particolari cellule che appartengono alla famiglia dei globuli bianchi o leucociti (Calza, 2013).

A questo punto i macrofagi che hanno fagocitato e parzialmente distrutto i micobatteri iniziano ad esporre sulla loro superficie di membrana gli antigeni batterici. Gli antigeni sono le sostanze in grado di indurre una risposta immunitaria specifica. L'esposizione antigenica induce la maturazione dei linfociti T a linfociti T helper (CD4) 1 (Th1) ad azione proinfiammatoria. Questo processo è sostenuto dal rilascio di una particolare sostanza, l'interleuchina 12, da parte dei macrofagi e dei granulociti, altra popolazione cellulare appartenente al gruppo dei globuli bianchi. La stimolazione antigenica induce altre popolazioni cellulari del sistema immunitario (granulociti basofili, mastociti e linfociti) a produrre interleuchina 4 che provoca la maturazione di linfociti T a linfociti T helper 2 con azione antinfiammatoria. I linfociti Th1 favoriscono l'attivazione dell'immunità cellulare, mentre i linfociti Th2 l'immunità umorale. I linfociti Th1 secernono diverse sostanze fra cui il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa) e l'interferone gamma che “attiva” i macrofagi, amplificandone la funzione fagocitaria e potenziandone la capacità di esposizione antigenica (risposta immunitaria cellulo-mediata). Con il coinvolgimento dei linfociti Th1 si verifica la circoscrizione del processo infiammatorio e la formazione del granuloma tubercolare.

Il granuloma tubercolare presenta nella parte esterna linfociti Th1 e macrofagi a diversi stadi di maturazione o modificati (cellule epitelioidi e cellule di Langhans) e nella parte centrale (necrosi caseosa) macrofagi morti e cellule batteriche. Nel nucleo del granuloma tubercolare la concentrazione di ossigeno è molto bassa e questa condizione costituisce un fattore ulteriore di inibizione della replicazione batterica. La distruzione dei macrofagi infetti non attivati è un altro dei meccanismi di difesa dell'organismo: la distruzione del macrofago impedisce infatti la replicazione citoplasmatica dei micobatteri e risulta funzionale al contenimento dell'infezione.

Il granuloma tubercolare può andare incontro a fibrosi e calcificazione (deposizione di sali di calcio) e questo evento rappresenta l'evoluzione benigna dell'infezione primaria tubercolare. Si può avere la distruzione di tutti i micobatteri oppure l'inclusione di micobatteri quiescenti, ma vivi all'interno del granuloma.

In alternativa ad una reazione immunitaria cellulo-mediata prevalente, come quella descritta, si può verificare una reazione di ipersensibilità sostenuta che provoca la diffusione del micobatterio e lo sviluppo della malattia tubercolare.
Questo si verifica quando all'interno del granuloma il micobatterio rimane attivo e determina l'estensione dei fenomeni di necrosi caseosa con liquefazione (“colliquazione”) del materiale biologico. In queste condizioni la concentrazione di ossigeno nel granuloma aumenta, così come la virulenza dei batteri della tubercolosi con conseguente estensione del processo infiammatorio. Si assiste all'erosione di tessuto polmonare con formazione di “caverne”. Dalla cavità tubercolare i batteri possono diffondere in altre sedi e dare origine a nuove lesioni essudative. I micobatteri possono diffondere attraverso i vasi linfatici o ematici e infiltrarsi nello spazio pleurico. In queste condizioni i batteri possono raggiungere i bronchi e costituire una fonte di contagio per via aerea (Calza, 2013).