Ulcera peptica (ulcera gastrica e duodenale)

Cause

Quali sono le cause dell' Ulcera peptica (ulcera gastrica e duodenale)?

L’ulcera peptica è una lesione della mucosa gastrica o duodenale che supera la muscularis mucosae, cioè il sottile strato muscolare che separa la mucosa dagli strati più profondi della parete gastrointestinale. La formazione dell’ulcera rappresenta il risultato finale di uno squilibrio tra fattori aggressivi, principalmente acido cloridrico e pepsina, e meccanismi difensivi della mucosa, tra cui secrezione di muco e bicarbonato, integrità epiteliale, microcircolo mucoso e produzione locale di prostaglandine. Per molti decenni l’ulcera peptica è stata considerata una malattia legata prevalentemente allo stress o all’iperacidità gastrica; oggi è noto che nella maggior parte dei casi le cause principali sono l’infezione da Helicobacter pylori e l’impiego di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (Majumdar, Looi, 2024; Almadi et al., 2024).

L’importanza relativa delle diverse cause varia tuttavia tra ulcera gastrica e ulcera duodenale, due entità accomunate da meccanismi patogenetici sovrapponibili ma caratterizzate da differenti alterazioni fisiopatologiche. Negli ultimi anni, inoltre, è aumentata l’attenzione verso le cosiddette ulcere idiopatiche, definite come ulcere non associate né a Helicobacter pylori né all’assunzione di FANS, spesso osservate nei soggetti anziani e gravate da prognosi peggiore (Almadi et al., 2024).

Cause dell’ulcera gastrica

L’ulcera gastrica deriva soprattutto da un indebolimento delle difese della mucosa dello stomaco. In condizioni normali l’epitelio gastrico è protetto da un sofisticato sistema di barriere fisiche e biochimiche. Il muco gastrico forma uno strato viscoso che impedisce il contatto diretto dell’acido con la superficie epiteliale; il bicarbonato neutralizza localmente l’acidità; le prostaglandine stimolano la secrezione mucosa e mantengono un adeguato flusso sanguigno della mucosa. Quando questi meccanismi vengono compromessi, anche livelli normali di secrezione acida possono determinare danno tissutale.

L’infezione da Helicobacter pylori rappresenta la causa più importante di ulcera peptica a livello mondiale. Questo batterio Gram-negativo spiraliforme colonizza selettivamente la mucosa gastrica grazie alla produzione di ureasi, un enzima che trasforma l’urea in ammoniaca creando un microambiente alcalino capace di proteggerlo dall’acidità gastrica. L’infezione provoca gastrite cronica attiva e altera profondamente l’equilibrio tra fattori aggressivi e difensivi della mucosa (Malfertheiner et al., 2023). Tuttavia, non tutti i soggetti infetti sviluppano un’ulcera. La comparsa della malattia dipende dalla combinazione tra virulenza batterica, predisposizione genetica dell’ospite e fattori ambientali come il fumo di sigaretta.

Nel caso dell’ulcera gastrica, Helicobacter pylori induce frequentemente una gastrite del corpo gastrico con riduzione della secrezione acida, ma contemporaneo indebolimento delle difese mucose. Alcuni ceppi batterici esprimono fattori di virulenza particolarmente aggressivi, come CagA (Cytotoxin-associated gene A) e VacA (Vacuolating cytotoxin A), associati a maggiore infiammazione mucosale e rischio ulcerativo. L’infiltrato infiammatorio cronico danneggia l’epitelio, altera la rigenerazione cellulare e favorisce necrosi locale e ulcerazione (Malfertheiner et al., 2023).

L’infezione cronica da Helicobacter pylori non è associata soltanto all’ulcera peptica. La persistenza dell’infiammazione gastrica può infatti evolvere verso gastrite atrofica, metaplasia intestinale, cioè trasformazione dell’epitelio gastrico in mucosa simile a quella intestinale, e aumento del rischio di adenocarcinoma gastrico. Inoltre Helicobacter pylori rappresenta il principale fattore eziologico del linfoma MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue), neoplasia del tessuto linfoide associato alla mucosa gastrica. Per questo motivo l’eradicazione dell’infezione possiede non solo valore antiulceroso, ma anche importanza preventiva oncologica (Malfertheiner et al., 2023).

Accanto all’infezione da Helicobacter pylori, l’altra grande causa di ulcera gastrica è rappresentata dai FANS. Questi farmaci comprendono molecole ampiamente utilizzate come ibuprofene, ketoprofene, diclofenac, naprossene e acido acetilsalicilico. I FANS inibiscono gli enzimi cicloossigenasi (Cyclooxygenase o COX), responsabili della sintesi delle prostaglandine. In particolare l’inibizione della COX-1 riduce la produzione di prostaglandine gastroprotettive, determinando diminuzione della secrezione di muco e bicarbonato, riduzione del flusso sanguigno mucoso e aumentata vulnerabilità all’azione lesiva dell’acido gastrico (Lanas, Chan, 2017).

Il danno da FANS non dipende esclusivamente dall’inibizione delle prostaglandine. Molti di questi farmaci esercitano anche un effetto tossico diretto sulle cellule epiteliali gastriche, alterando la permeabilità della mucosa e favorendo diffusione retrograda degli ioni idrogeno. Le ulcere correlate ai FANS tendono a essere particolarmente frequenti nei soggetti anziani, nei pazienti in terapia anticoagulante o corticosteroidea e nei soggetti che assumono contemporaneamente basse dosi di aspirina per prevenzione cardiovascolare. La concomitante presenza di infezione da Helicobacter pylori amplifica notevolmente il rischio di sanguinamento ulcerativo (Venerito et al., 2018).

Il fumo di sigaretta costituisce un importante fattore favorente. La nicotina riduce la secrezione di bicarbonato pancreatico, compromette il microcircolo mucoso e rallenta i processi di guarigione dell’ulcera. Numerosi studi hanno mostrato che i fumatori presentano maggiore rischio di ulcera, maggiore frequenza di recidive e più elevata probabilità di complicanze emorragiche (Almadi et al., 2024).

Anche l’età avanzata svolge un ruolo rilevante. Con l’invecchiamento si osserva una riduzione della capacità rigenerativa mucosale e un aumento dell’esposizione a farmaci gastrolesivi. Per questo motivo le ulcere gastriche dell’anziano sono spesso paucisintomatiche e possono manifestarsi direttamente con complicanze severe come emorragia o perforazione.

Esistono inoltre cause meno frequenti ma clinicamente importanti. Tra queste vi sono le ulcere associate a neoplasie gastriche, che devono sempre essere escluse mediante biopsia endoscopica, poiché alcuni carcinomi gastrici ulcerati possono simulare un’ulcera benigna. Anche malattie sistemiche come morbo di Crohn, mastocitosi sistemica e vasculiti possono occasionalmente determinare ulcerazioni gastriche. Nei pazienti ricoverati in terapia intensiva si possono sviluppare le cosiddette ulcere da stress fisiologico, legate a grave ipoperfusione mucosa durante stati critici quali sepsi, shock o insufficienza respiratoria severa (Almadi et al., 2024).

Cause dell’ulcera duodenale

L’ulcera duodenale presenta meccanismi patogenetici differenti rispetto all’ulcera gastrica. In questo caso il ruolo predominante è svolto dall’ipersecrezione acida associata all’infezione da Helicobacter pylori. La maggior parte delle ulcere duodenali si sviluppa infatti nel bulbo duodenale, il primo tratto del duodeno immediatamente successivo allo stomaco.

Nell’ulcera duodenale l’infezione da Helicobacter pylori interessa prevalentemente l’antro gastrico, cioè la porzione distale dello stomaco. Il batterio riduce la produzione di somatostatina, un ormone che normalmente inibisce la secrezione gastrica, provocando un aumento della liberazione di gastrina e conseguente iperproduzione di acido cloridrico. L’eccesso di acido raggiunge il duodeno e induce aree di metaplasia gastrica, cioè trasformazione dell’epitelio duodenale in epitelio simile a quello gastrico. Queste aree vengono colonizzate da Helicobacter pylori, sviluppano infiammazione cronica e diventano il punto di origine dell’ulcera (Majumdar, Looi, 2023).

La secrezione acida aumentata rappresenta dunque un elemento centrale nella patogenesi dell’ulcera duodenale. Nei pazienti affetti si osserva spesso una maggiore massa di cellule parietali gastriche, responsabili della produzione di acido cloridrico, e una maggiore sensibilità agli stimoli gastrinici. Ciò spiega perché il dolore dell’ulcera duodenale tenda classicamente a migliorare dopo i pasti, quando il cibo tampona temporaneamente l’acidità gastrica, per poi ricomparire alcune ore più tardi.

Sebbene Helicobacter pylori sia responsabile della grande maggioranza delle ulcere duodenali, anche i FANS possono provocare lesioni ulcerative duodenali attraverso meccanismi analoghi a quelli descritti per l’ulcera gastrica. Tuttavia, rispetto allo stomaco, il duodeno appare relativamente più resistente al danno diretto da FANS e più vulnerabile agli effetti dell’iperacidità.

In una minoranza di casi l’ulcera duodenale può essere causata da condizioni associate a marcata ipersecrezione acida. La più nota è la sindrome di Zollinger-Ellison, caratterizzata dalla presenza di gastrinomi, tumori neuroendocrini secernenti gastrina. L’eccessiva produzione di questo ormone determina ipersecrezione acida massiva e ulcere multiple, spesso refrattarie alla terapia convenzionale. Sebbene rara, questa sindrome deve essere sospettata nei pazienti con ulcere ricorrenti, multiple o localizzate distalmente al bulbo duodenale (Jensen et al., 2025; Chatzipanagiotou et al., 2023; Rossi et al., 2021).

Anche fattori genetici sembrano contribuire allo sviluppo dell’ulcera duodenale. È stata osservata una maggiore frequenza della malattia nei soggetti con familiarità positiva e nei portatori del gruppo sanguigno 0, probabilmente per differenti modalità di adesione batterica alla mucosa gastrica. Tuttavia il peso della predisposizione genetica appare inferiore rispetto all’importanza dei fattori ambientali e infettivi.

Ulcere idiopatiche e fattori emergenti

Negli ultimi anni, soprattutto nei Paesi industrializzati, si è osservato un progressivo aumento delle ulcere idiopatiche. Queste forme non sono associate né a Helicobacter pylori né all’uso di FANS. Le cause non sono completamente chiarite, ma si ipotizzano alterazioni del microcircolo mucoso, fragilità epiteliale correlata all’età, predisposizione genetica e possibile ruolo di farmaci meno tradizionalmente considerati gastrolesivi, come alcuni antidepressivi serotoninergici selettivi, denominati SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors), anticoagulanti diretti e corticosteroidi in associazione con FANS (Almadi et al., 2024).

Contrariamente a quanto ritenuto in passato, lo stress psicologico cronico e l’alimentazione non sono considerati cause dirette di ulcera peptica. Tuttavia lo stress può influenzare motilità gastrica, secrezione acida e comportamenti a rischio come fumo e abuso di farmaci analgesici, contribuendo indirettamente alla malattia. Gli alimenti speziati, il caffè e l’alcol possono aggravare i sintomi dispeptici, ma non rappresentano fattori causali primari dell’ulcera peptica.