Clomifene

Clomid

Il clomifene è indicato per indurre l’ovulazione nella donna con ovulazione irregolare dovuta a oligomenorrea (alterato ritmo del ciclo mestruale) o amenorrea secondaria (assenza di mestruazioni per almeno 3 mesi). E’ indicato anche nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico o policistosi ovarica (PCO, PolyCystic Ovary Syndrome) anche se in questa categoria di pazienti si ha un rischio maggiore di gravidanze multiple e iperstimolazione ovarica.

Il clomifene è utilizzato “off label” negli uomini affetti da sterilità per aumentare la concentrazione di spermatozoi presenti nello sperma e favorire il concepimento.

Nello sport, il clomifene è utilizzato come agente dopante, in particolare dagli uomini durante le gare di body building, per aumentare le prestazione atletiche attraverso il meccanismo di ripristino dei livelli di testosterone endogeno (naturale) e quindi di ricostruzione del muscolo, favorendo la sintesi delle proteine muscolari.

La posologia del clomifene in terapia varia a seconda dello stato della paziente. Se si ha intenzione di indurre il ciclo mestruale mediante somministrazione di progestinici (ad es. medrossiprogesterone) o se lo stesso si manifesta spontaneamente subito prima della terapia programmata, il trattamento iniziale è di 50 mg al giorno di clomifene citrato per 5 giorni iniziando dal 5° giorno del ciclo (in alcuni studi il farmaco è stato somministrato a partire dal 3° giorno del ciclo, ma questo schema presenta un rischio di gravidanze multiple più alto). In caso di mancata ovulazione, il medico potrebbe stabilire il ripetersi di nuovi cicli con dosaggi superiori, entro il limite massimo di 100 mg al giorno per 5 giorni.

La maggior parte delle pazienti presenta una risposta ovulatoria entro 3 cicli di trattamento con clomifene. In caso contrario, si procederà a riesaminare altre possibili cause della mancata ovulazione.

Il clomifene è controindicato in caso di ipersensibilità, in caso di gravidanza, epatopatie (problemi gravi al fegato), flusso mestruale a carattere emorragico (menometrorragia), presenza di cisti ovariche non attribuibili a policistosi ovarica, gravi problemi visivi, disfunzioni tiroidee o surrenaliche non controllate, lesioni organiche intracraniche, tumore ormono-dipendente.

Nelle donne con cisti ovariche la somministrazione di clomifene potrebbe indurre un ingrossamento ovarico eccessivo. In rari casi il farmaco è stato associato a sindrome da iperstimolazione ovarica. La presenza inoltre di cisti ovariche può ridurre la possibilità di un’ovulazione in seguito a terapia con clomifene.

Alcuni studi hanno messo in relazione l’uso di farmaci per la sterilità, incluso il clomifene, con un aumento del rischio di tumore ovarico. I dati ottenuti da sperimentazioni cliniche recenti condotte su un numero molto elevato di pazienti non ha confermato una relazione fra clomifene e tumore ovarico, ad eccezione di un sottogruppo di pazienti, donne che trattate con clomifene non hanno avuto figli, suggerendo la possibilità che l’aumento di rischio di tumore ovarico sia legato allo stato di infertilità più che all’uso di clomifene.

Potenziali interazioni farmaco-farmaco del clomifene comprendono bexarotene e ospemifene. La co-somministrazione bexarotene-clomifene potrebbe aumentare il rischio di ipertrigliceridemia e conseguente pancretite (effetto additivo). La co-somministrazione con ospemifene potrebbe aumentare l’incidenza di alcuni effetti collaterali (effetto additivo).

Gli effetti collaterali più frequenti associati alla somministrazione di clomifene comprendono vampate di calore, dolore addominale e/o pelvico, mal di testa. Con minor frequenza sono stati osservati ingrossamento ovarico, nausea e vomito, perdita di sangue, offuscamento e disturbi della vista in alcuni casi persistenti.

Raramente il clomifene è stato associato a sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS, Ovarian Hyperstimulation syndrome). La sindrome da iperstimolazione ovarica è una complicanza che si osserva in genere durante terapie ormonali parenterali in caso di fecondazione assistita. Si manifesta con un ingrossamento significativo delle ovaie e accumulo di liquidi in sede addominale causati dall’aumentata permeabilità dei vasi sanguigni ovarici. La sindrome da iperstimolazione ovarica è una patologia benigna nella maggior parte dei casi (risoluzione spontanea), che però in alcune pazienti può andare incontro a gravi complicanze (tromboembolia polmonare, insufficienza renale acuta, aritmie cardiache, emorragia per rottura dell’ovaio) che richiedono interventi terapeutici mirati.

Gli studi in vivo hanno evidenziato una bassa tossicità acuta per clomifene sia dopo somministrazione orale sia dopo somministrazione parenterale. Gli studi effettuati sulla tossicità cronica hanno evidenziato effetti indesiderati del clomifene, attribuibili al suo meccanismo d’azione, solo a dosi superiori a quelle usate in terapia. In particolare gli effetti tossici sul sistema riproduttivo, negli animali di entrambi i sessi, sono riconducibili dell’attività farmacologica svolta dal clomifene, con particolare riferimento al suo peculiare meccanismo d’azione a livello centrale (ipotalamo).

Ma come agisce il clomifene? La principale sede d’azione del farmaco è l’ipotalamo dove il clomifene per effetto della sua attività antiestrogenica induce il rilascio dell’ormone GnRh (ormone rilasciante le gonadotropine o Gonadotropin Releasing Hormone). Il GnRH stimola a sua volta il rilascio delle gonadotropine ipofisarie FSH (ormone follicolo stimolante o follicle-stimulating hormone) e LH (ormone luteinizzante o luteinizing hormone) che inducono a livello ovarico la maturazione del follicolo. Gli estrogeni prodotti dal follicolo maturo per l’azione dell’FSH inducono il picco di LH ipofisario che determina la rottura del follicolo stesso e l’ovulazione. Il clomifene pertanto agisce innescando il processo fisiologico che porta all’ovulazione in un normale ciclo mestruale. La sua azione presuppone quindi l’integrità dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaie.

Il clomifene stimola l’ovulazione in circa il 70-80% delle donne trattate, di queste il 50% va incontro ad una gravidanza. La differenza fra il tasso di ovulazione e quello delle gravidanze potrebbe dipendere, in parte, dagli effetti antiestrogenici del farmaco a livello di cervice uterina ed endometrio che renderebbero più difficile la penetrazione degli spermatozoi e l’impianto dell’ovulo fecondato nell’utero (secondo alcuni studi gli effetti antiestrogenici del clomifene a livello di vagina, cervice e utero risulterebbero trascurabili alle dosi di utilizzo del clomifene in terapia).

Il clomifene viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale ed è prevalentemente escreto attraverso le feci. Circa il 51% della dose somministrata viene eliminata nei primi 5 giorni, la parte restante viene eliminata più lentamente, in circa 5 settimane, probabilmente a causa del ricircolo enteroepatico.