Clonazepam

Rivotril, Clonazepm

Il clonazepam è una benzodiazepina impiegata come antiepilettico sia nell’adulto che nel bambino per il trattamento di diverse forme di epilessia: assenze tipiche e atipiche, fra cui la sindrome di Lennox-Gastaut (forma di epilessia pediatrica), contrazioni miocloniche e acinetiche, convulsioni parziali o focali, convulsioni tonico-cloniche generalizzate primarie e secondarie. La FDA, l’agenzia americana che regola l’uso dei farmaci, ha approvato il clonazepam anche per il trattamento del disturbo da panico, sia in assenza che in presenza di agorafobia (terrore degli spazi troppo aperti), nell’adulto.

Il clonazepam è stato utilizzato (uso off label) anche nel trattamento del dolore neuropatico di varia origine (diabetico, posterpetico, da danno ad alcuni nervi della testa, oncologico), nel trattamento della sindrome di Gilles de la Tourette, della sindrome delle “gambe senza riposo“, della corea di Huntington e di altri disturbi del movimento.

La posologia del clonazepam nelle varie patologie deve essere calibrata a seconda dell’età del paziente e della risposta terapeutica. Come antiepilettico, la dose iniziale nel paziente adulto è di 1,5 mg/die e la dose di mantenimento è compresa fra 2 e 8 mg/die. In alcuni pazienti possono essere necessarie dosi maggiori, ma non superare la dose di 20 mg/die di clonazepam che rappresenta la dose massima utilizzabile. Nella maggior parte dei pazienti occorrono circa 3-4 settimane per arrivare alla dose di mantenimento che rappresenta la dose ottimale far controllo della sintomatologia epilettica e tollerabilità. Nei pazienti anziani la dose massima di clonazepam è pari a 15 mg/die. In ambito pediatrico, la dose di mantenimento di clonazepam è pari a 0,5-1 mg/die nei bambini più piccoli con meno di 1 anno di età; a 1-3 mg/die nei bambini fino a 5 anni; a 0,1-0,2 mg/kg/die nei bambini di età compresa fra 6 e 12 anni

Nel disturbo da panico, la dose raccomandata è di 1 mg/die; dosi maggiori non comportano un aumento di efficacia terapeutica della benzodiazepina, ma solo un incremento degli effetti avversi. L’interruzione della terapia con clonazepam deve avvenire gradualmente (0,25 mg ogni 3 giorni).

Nel trattamento della sindrome “delle gambe senza riposo“ il clonazepam è stato somministrato alla dosaggio di 1,5 mg/die in dosi refratte, l’ultima delle quali poco prima di coricarsi.

L’impiego del clonazepam è controindicato nei pazienti con ipersensibilità alle benzodiazepine, nei pazienti con insufficienza respiratoria grave per il rischio di depressione respiratoria, nei pazienti affetti da miastenia grave perchè l’uso del clonazepam può peggiorare la debolezza muscolare, nei pazienti in cui la funzionalità del rene o del fegato è gravemente compromessa e nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso.

L’uso del clonazepam è inoltre controindicato nel primo trimestre di gravidanza per il rischio di malformazioni fetali. La FDA ha inserito il clonazepam in classe D per l’uso in gravidanza (farmaci per i quali c'è evidenza di rischio fetale nell'uomo, ma i cui benefici clinici in gravidanza potrebbero essere accettabili nonostante il rischio). Le pazienti epilettiche che aspettano un bimbo si trovano ad affrontare il dilemma fra l’assunzione di farmaci che potenzialmente possono danneggiare lo sviluppo embriofetale e la tentazione di interrompere la terapia farmacologica nella speranza di salvaguardare la salute del nascituro. In realtà, l’epilessia non controllata costituisce di per sé un fattore di rischio sia per la salute della mamma sia del bambino. Le linee guida relative alla terapia farmacologica antiepilettica in gravidanza raccomandano di preferire la monoterapia alla politerapia, di usare il dosaggio minimo efficace del farmaco antiepilettico, di evitare picchi di concentrazione e di somministrare in associazione al farmaco antiepilettico acido folico.

Il clonazepam è una benzodiazepina e come tale può indurre dipendenza che si evidenzia con la comparsa di sintomi di astinenza in caso di interruzione della terapia. I farmaci che inducono dipendenza devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con storia di abuso di sostanze (farmaci, alcool, etc.). E’ importante inoltre che nel caso si decida di modificare la terapia farmacologica, la sospensione del trattamento con clonazepam avvenga gradualmente, riducendo progressivamente la dose della benzodiazepina in un arco di tempo che può variare da paziente a paziente.

E’ stato inoltre osservato che nei pazienti che evidenziano convulsioni di tipologia differente, la somministrazione di clonazepam può indurre l’esacerbazione di convulsioni di tipo clonico-toniche generalizzate.

L’analisi dei dati epidemiologici relativi all’uso dei farmaci antiepilettici ha evidenziato un aumento del rischio di suicidio o di ideazione al suicidio associato alla terapia farmacologica. Il rischio sembrerebbe indipendente dalla durata della terapia stessa. Tale rischio (rischio relativo) è risultato pari a 2,01 per il clonazepam. Questi dati suggeriscono quindi la necessità di monitorare eventuali segni o sintomi riconducibili a comportamenti volti al suicidio nei pazienti epilettici in terapia con clonazepam.

Il clonazepam possiede un potenziale di interazione farmacologica elevato. In associazione a farmaci con attività depressiva sul sistema nervoso centrale aumenta il rischio di depressione respiratoria, in particolare quando il clonazepam viene somministrato insieme a farmaci oppioidi. Alcool, anestetici generali, gli stessi oppioidi, le fenotiazine e gli antidepressivi triciclici potenziano gli effetti centrali del clonazepam per cui è necessario valutare con attenzione sintomi o segni di tossicità a carico del sistema nervoso. L’alcool rappresenta di per sé un fattore di rischio per le convulsioni, può modificare la risposta individuale al clonazepam e provocare reazioni imprevedibili.

Interazioni farmaco-farmaco sono state osservate anche fra clonazepam e clozapina (delirio), acido valproico (aumento del rischio di assenza), carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale (aumento della clearance del clonazepam), litio (sindrome neurotossica), contraccettivi orali (incremento degli effetti del clonazepam).

Come tutti i farmaci, anche il clonazepam può indurre degli effetti collaterali nei pazienti che ne fanno uso. Gli effetti collaterali più frequentemente segnalati sono sonnolenza, perdita di coordinazione motoria (atassia) e alterazione del comportamento. Sono stati riportati, con minor incidenza, effetti avversi a livello cutaneo (rash, irsutismo, alopecia), ematico (alterazione dell’ematocrito), epatico (disfunzione epatica), gastrointestinali (anoressia o aumento dell’appetito, costipazione o diarrea, ipersalivazione o secchezza della bocca, dolore alle gengive, dolore addominale), genitourinario (ritenzione urinaria, enuresi notturna, disfunzione erettile).

Il clonazepam è stato associato raramente (segnalazioni sporadiche) alla sindrome della bocca che brucia (BMS - Burning Mouth Syndrome), patologia caratterizzata da dolore alla bocca in assenza di lesioni organiche. La causa della malattia non è nota, ma si pensa che possa essere di natura neuropatica.

In caso di somministrazione di dosi eccessive (sovradosaggio) il clonazepam può provocare profonda sonnolenza e sedazione, con depressione respiratoria e grave ipotensione. La morte è un evento raro, ma il rischio aumenta notevolmente se la benzodiazepina è assunta insieme a farmaci quali oppioidi, alcool, o sostanze con attività deprimente il sistema nervoso centrale. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico, focalizzato al mantenimento dei parametri vitali. L’eliminazione del clonazepam con l’emodialisi è limitata ai casi di coma molto grave. Sebbene il sovradosaggio da benzodiazepine sia normalmente trattato con flumazenil (molecola che funziona da antidoto), nei pazienti che assumono il clonazepam come antiepilettico, il flumazenil non è raccomandato per il rischio di convulsioni.

Ma come agisce il clonazepam? il clonazepam è una benzodiazepina con proprietà sedative e anticonvulsivanti impiegata come antiepilettico. Il suo meccanismo d’azione è comune a quello delle altre benzodiazepine ed è legato alla capacità di interferire con la trasmissione nervosa mediata dall’acido gamma-aminobutirrico o GABA. Il GABA è il principale neurotrasmettitore cerebrale con attività inibitoria. Il recettore del GABA è una glicoproteina accoppiata ad un canale ionico selettivo per gli ioni cloro. Il recettore ha una struttura pentamerica: le cinque subunità proteiche – alfa, beta, gamma, delta, epsilon – possono combinarsi in vario modo. Il GABA si lega alla subunità beta, le benzodiazepine si legano invece alla subunità alfa. A seconda della tipologia della subunità alfa, la benzodiazepina possiederà un carattere prevalentemente ansiolitico oppure sedativo. Perchè la benzodiazepina, ovvero il clonazepam, possa modulare l’azione del GABA è necessario che quest’ultimo sia legato al suo recettore. Il GABA legato al suo recettore determina l’apertura del canale del cloro, il clonazepam modifica la frequenza di apertura del canale.

Il clonazepam è impiegato come antiepilettico in alcune forme di epilessia dell’età evolutiva quali l’assenza tipica (piccolo male), crisi epilettica generalizzata in cui si verifica come una sospensione dello stato cosciente non accompagnato da contrazioni muscolari, Il clonazepam è indicato anche per il trattamento della sindrome di Lennox-Gastaut, forma di assenza atipica perchè si ha coinvolgimento dell’apparato muscoloscheletrico: afflosciamento dei muscoli e conseguente caduta del paziente oppure contrazioni di tipo tonico-cloniche. Il clonazepam è inoltre indicato per il trattamento delle forme epilettiche nel paziente adulto.

Il clonazepam può essere somministrato sia per via orale sia per via endovenosa. Per via orale, la biodisponibilità del farmaco è pari al 90% e lo steady state (stato stazionario, corrispondente alla stabilizzazione dei livelli ematici del farmaco) è raggiunto dopo 4-6 giorni. Nel sangue, l’85% del clonazepam si trova legato alle proteine plasmatiche. Il farmaco di distribuisce nei vari distretti corporei, attraversa la barriera ematoencefalica, la placenta e viene escreto nel latte materno. A livello epatico, il clonazepam viene metabolizzato attraverso reazioni di idrossilazione e riduzione ad opera di enzimi citocromiali appartenenti alle sottofamiglie CYP3A e 2B. L’emivita plasmatica variabile, oscilla fra le 22-33 ore nei bambini e fra le 19 e 50 ore negli adulti. L’escrezione è principalmente renale sotto forma di metaboliti.