Diidrocodeina

Paracodina, Cardiazol Paracodina

La diidrocodeina è un analgesico oppioide semisintetico strutturalmente analogo alla codeina. Le due molecole si differenziano per la presenza di un doppio legame nella struttura della codeina, assente nella diidrocodeina.

La diidrocodeina è un farmaco oppioide “debole”. La differenza fra gli analgesici oppioidi “deboli” e quelli “forti”, di cui il prototipo è la morfina, consiste nell’effetto “tetto”, cioè superato un certo dosaggio, l’analgesia non aumenta più, ma aumentano gli effetti collaterali.

La diidrocodeina è impiegata come sedativo della tosse e come analgesico oppioide, spesso in associazione ad altri farmaci. In Italia la diidrocodeina è autorizzata solo per il trattamento della tosse.

L’azione di inibizione del riflesso della tosse si ottiene a dosaggi inferiori (10 mg ogni 4-6 ore nel paziente adulto) rispetto a quelli necessari per indurre analgesia (30 mg ogni 4-6 ore nel paziente adulto).

Come sedativo della tosse, la diidrocodeina è utilizzata come diidrocodeina rodanato (sale dell’acido rodanico, anche noto come acido solfocianico) oppure come diidrocodeina bitartrato associata ad acido benzoico (Specialità medicinale Paracodina sciroppo) o a pentetrazolo (specialità medicinale Cardiazol Paracodina).

Come analgesico, la diidrocodeina può essere somministrata tal quale oppure associata ad acido acetilsalicilico o paracetamolo. In Italia non sono presenti in commercio specialità medicinali a base di diidrocodeina indicate per il trattamento del dolore.

La diidrocodeina è controindicata nei pazienti che presentano sensibilità al farmaco o alla codeina, nei pazienti a rischio di insufficienza respiratoria acuta o di blocco intestinale. Il farmaco non deve essere somministrato nei pazienti in terapia con inibitori delle monoaminossidasi e nelle due settimane successive; nei bambini con meno di 2 anni, se la diidrocodeina è usata come sedativo della tosse; con meno di 12 anni, se il farmaco è usato come analgesico. La diidrocodeina è controindicata durante l’allattamento al seno.

La somministrazione della diidrocodeina, soprattutto quando usata come analgesico, quindi a dosaggi maggiori rispetto a quelli impiegati come sedativo della tosse, richiede cautela in presenza di tutta una serie di patologie che, per il profilo farmacologico della diidrocodeina, potrebbero andare incontro ad un peggioramento o potrebbero indurre un aumento della tossicità dell’oppioide: insufficienza renale od epatica, insufficienza respiratoria, miastenia grave, ipotiroidismo, insufficienza adrenocorticale, infiammazione intestinale, spasmi biliari, ipotensione/shock, stato convulsivo, iperplasia prostatica, anuria.

La diidrocodeina induce tolleranza e dipendenza fisica e psichica. La tolleranza è il fenomeno in base al quale, dopo un certo periodo di tempo, per ottenere lo stesso effetto farmacologico è necessario aumentare la dose di farmaco. Con l’instaurarsi della tolleranza si sviluppa la dipendenza fisica, cioè la comparsa di sintomi di astinenza quando si interrompe improvvisamente la somministrazione del farmaco. Nel 2009 l’agenzia inglese che regola l’uso dei farmaci e dei dispositivi medici ha segnalato il rischio di dipendenza in seguito all’uso di farmaci OTC (farmaci da banco) a base di diidrocodeina.

Sebbene la diidrocodeina sia un analgesico oppioide debole, gli effetti collaterali sono simili a quelli della morfina anche se di minore intensità. L’effetto collaterale più importante è rappresentato dalla depressione respiratoria. Tale effetto pur essendo dose-dipendente può essere influenzato da altri stimoli sensoriali o da altre malattie (es. malattie respiratorie ostruttive) che possono ridurre la tolleranza del paziente verso una depressione respiratoria anche lieve.
Altri effetti collaterali comprendono: nausea, vomito, stipsi (verso cui non si sviluppa tolleranza), secchezza della bocca, miosi, ritenzione urinaria, euforia e/o disforia, sonnolenza, sedazione, allucinazioni, rilascio di istamina, prurito, visione annebbiata o sdoppiata, convulsioni.

Il sovradosaggio da diidrocodeina può essere trattato con naloxone.

Ma come agisce la diidrocodeina? Gli analgesici oppioidi agiscono su recettori specifici identificati come mu, kappa e delta. Il recettore mu è quello da cui dipendono essenzialmente gli effetti analgesici, la depressione respiratoria e il fenomeno della dipendenza. Tutti gli analgesici oppiodi interagiscono con questo recettore.

L’azione analgesica della diidrocodeina dipende sia dal farmaco tal quale che da alcuni suoi metaboliti, in particolare studi in vitro hanno evidenziato un ruolo importante per la diidromorfina e la diidromorfina-6-O-glucuronide.

Per quanto riguarda la sedazione del riflesso della tosse, gli effetti inibitori della diidrocodeina si esplicano a livello del tronco encefalico, in corrispondenza del bulbo dove risiede il centro della tosse. Sembra che i recettori coinvolti siano diversi da quelli interessati nell’analgesia perchè oppioidi privi di attività analgesica sono risultati in grado di inibire il riflesso della tosse.

La diidrocodeina può essere somministrata sia per via orale che per via parenterale (sottocutanea, intramuscolare). Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità della diidrocodeina si attesta su circa il 20% per ridotto assorbimento intestinale e per effetto di primo passaggio epatico (meno intenso rispetto a quello della morfina). Il picco plasmatico della diidrocodeina viene raggiunto dopo circa un’ora e mezza e quello dei suoi metaboliti dopo poco più di due ore.

La diidrocodeina subisce metabolismo epatico. La via metabolica principale è rappresentata dalla coniugazione con l’acido glucuronico: il metabolita diidrocodeina-6-O-glucuronide è il principale metabolita urinario. Una via metabolica alternativa è costituita dalla conversione a diidromorfina ad opera dell’enzima citocromiale CYP2D6. La diidromorfina viene poi coniugata a derivato 3-O-glucuronide e 6-O-glucuronide. La diidromorfina rappresenta il metabolita attivo della diidrocodeina.

L’enzima CYP2D6 presenta polimorfismo genetico, ovvero esistono diverse forme di quest’enzima più o meno efficienti. A seconda del tipo di enzima è possibile distinguere metabolizzatori lenti e metabolizzatori ultra-rapidi, i primi andranno incontro ad una conversione diidrocodeina-diidromorfina più lenta, i secondi molto più rapida. In questo secondo caso il rischio di tossicità da oppioide sarà maggiore.

Nel 2009, l’agenzia americana Food and Drug Administration ha inserito un warning box sulle specialità medicinali della diidrocodeina proprio in relazione al maggior rischio di tossicità nei metabolizzatori ultra-rapidi del CYP2D6.

La prevalenza di metabolizzatori ultra-rapidi è stimata nell’1-10% nella popolazione caucasica.

L’emivita plasmatica della diidrocodeina è compresa fra le 3,5 ore e le 4,5 ore.