Esomeprazolo

Lucen, Nexium e altri

L’esomeprazolo è un farmaco antiacido appartenente alla classe degli inibitori di pompa protonica (IPP). E’ l’enantiomero levogiro dell’omeprazolo. L’esomeprazolo è prescritto per la cura della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), con o senza esofagite erosiva, per la gastropatia dovuta alla somministrazione cronica da FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei), per la malattia di Zollinger-Ellison e nell’eradicazione dell’Helicobacter pylori in associazione alla terapia antibiotica con amoxicillina e claritromicina.

La dose di esomeprazolo raccomandata nei pazienti adulti varia da 20 mg/die a 40 mg/die nel trattamento della MRGE, nell’esofagite erosiva e nella gastropatia da FANS. Nel trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison, la dose di esomeprazolo è di 80 mg/die, incrementabile a 160 mg/die a seconda della risposta del paziente.

In ambito pediatrico, l’esomeprazolo è indicato per il trattamento della MRGE, con o senza esofagite erosiva, come formulazione orale a partire dall’anno di età. La formulazione parenterale non è indicata nei bambini. Negli Stati Uniti, l’esomeprazolo è indicato nei bambini a partire dai 6 mesi di età anche nella formulazione parenterale per il trattamento dell’esofagite erosiva. Nei bambini la dose di esomeprazolo dipende dal peso.

L’esomeprazolo è disponibile anche in una formulazione a rilascio modificato, in associazione a naprossene, per prevenire la tossicità gastrica da FANS nei pazienti che devono assumere FANS per tempi prolungati.

L’esomeprazolo non può essere somministrato a pazienti che hanno ipersensibilità verso gli inibitori di pompa protonica.

Gli inibitori di pompa protonica sono tra i farmaci più prescritti e il loro utilizzo è considerato in generale sicuro. Gli effetti collaterali più comuni di esomeprazolo comprendono cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea e infezioni respiratorie, ma nella maggior parte dei pazienti non portano a sospensione della terapia (la percentuale di pazienti che smette di assumere esomeprazolo per effetti collaterali è risultati inferiore al 2% in caso di malattia da reflusso gastroesofageo e pari a circa il 7% in caso di esofagite erosiva).

Alcuni dubbi sono stati sollevati sulla tollerabilità sul lungo periodo dell’esomeprazolo e degli IPP in generale. Gli inibitori di pompa protonica sono stati infatti associati alla comparsa di importanti effetti collaterali quali infezioni gastrointestinali, in particolare da Clostridium difficile, polmoniti, ipomagnesiemia, fragilità ossea, carenza di ferro, vitamina B12. Sulla base dei dati di letteratura attualmente disponibili le osservazioni con maggiore evidenza scientifica riguardano il potenziale aumento del rischio per infezioni da Clostridium difficile e del rischio di frattura per fragilità delle ossa (osteoporosi) nei pazienti anziani e per quelli con fattori di rischio aggiuntivi. Sebbene la somministrazione prolungata di IPP posso provocare una riduzione dei livelli di magnesio, di ferro o vitamina B12, le indicazioni attuali non richiedono una supplementazione di routine per questi elementi nei pazienti che non presentano eventuali fattori di rischio (es. sideropenia o bassi livelli iniziali di vitamina B12).

Altro aspetto importante da considerare nell’uso dell’esomeprazolo è l’interazione con altri farmaci. L’esomeprazolo infatti poichè influenza il pH gastrico potrebbe interagire con quei farmaci il cui meccanismo d’assorbimento è influenzato dall’acidità intragastrica (es. ketoconazolo, itraconazolo, digossina). L’esomeprazolo inoltre inibisce l’isoenzima citocromiale CYP2C19, responsabile del metabolismo di numerosi farmaci (diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina e altri). La co-somministrazione di esomeprazolo con farmaci substrato del CYP2C19 potrebbe comportare un incremento dei livelli plasmatici di tali farmaci con un aumento potenziale della loro tossicità. Questo meccanismo è alla base per esempio dell’interazione con diversi farmaci inibitori della proteasi del virus HIV (l’associazione esomeprazolo-nelfinavir è controindicata) e dell’interazione con l’antiaggregante piastrinico clopidogrel. Il clopidogrel deve essere metabolizzato per essere convertito nella sua forma farmacologicamente attiva e uno degli enzimi coinvolti è il CYP2C19. Ci sono indicazioni non univoche sul fatto che nei pazienti trattati con IPP gli effetti cardioprotettivi del clopidogrel possano diminuire. Sulla base delle evidenza scientifiche, nel 2010 l’Agenzia europea dei medicinali ha pubblicato una dichiarazione in cui scoraggiava l’uso di omeprazolo e esomeprazolo nei pazienti in cura con clopidogrel; la raccomandazione non è estesa agli altri farmaci della stessa classe.

L’esomeprazolo è metabolizzato nel fegato ad opera degli enzimi CYP2C19 e CYP3A4 (quest’ultimo conta per un 10%). In teoria tutti i farmaci che inibiscono il CYP2C19 e in misura minore il CYP3A4 potrebbero influenzare i livelli plasmatici dell’esomeprazolo. Non è detto però che l’interazione farmacologica abbia poi rilevanza clinica.

Un altro aspetto da considerare è il polimorfismo genetico dell’enzima CYP2C19. Esistono infatti diverse forme del CYP2C19 caratterizzate da diversa attività enzimatica in base alla quale è possibile distinguere soggetti con attività enzimatica normale, ridotta (metabolizzatori lenti) o aumentata (metabolizzatori estesi). L’eventuale impatto del polimorfismo genetico del CYP2C19 sul profilo farmacologico dell’esomeprazolo (ad esempio nell’ambito delle interzioni farmaco-farmaco) è ancora da chiarire.

Ma qual è il meccanismo d’azione di esomeprazolo? L’esomeprazolo inibisce l’enzima ATPasi H+/K+, responsabile della secrezione di acido cloridrico da parte delle cellule parietali dello stomaco. Il farmaco agisce quindi sia sulla secrezione acida basale sia su quella indotta. L’inibizione è specifica, irreversibile e dose-dipendente.

Dopo somministrazione orale, l’effetto antiacido dell’esomeprazolo si manifesta dopo circa un’ora. L’azione antisecretoria risulta piuttosto costante, prevedibile e poco soggetta a variabilità individuale.

La riduzione del pH dovuta all’esomeprazolo è associata a ad elevati livelli di gastrina, che tendono a stabilizzarsi dopo 2-3 mesi di terapia (ipergastrinemia), e ad una aumentata produzione di pepsinogeno. La funzione principale della gastrina è quella di regolare la secrezione gastrica: in condizioni di ridotta acidità, i livelli di gastrina tendono a mantenersi elevati. La gastrina regola anche il tono dello sfintere pilorico. Il pepsinogeno è convertito in ambiente acido in pepsina, enzima che scinde le proteine in porzioni più piccole.

In caso di malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), l’esomeprazolo (20 e 40 mg) è stato più efficace di omeprazolo (20 mg) nel mantenere il pH intragastrico a valori superiori a 4, condizione necessaria per favorire la cicatrizzazione della mucosa. Il controllo dell’acidità (pH > 4 nelle 24 ore) con esomeprazolo (40 mg) è risultato maggiore rispetto a quello ottenuto con altri inibitori di pompa protonica, come lansoprazolo (volontari sani) e pantoprazolo (pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo).

In pazienti con esofagite erosiva in assenza di Helicobacter pylori, l’esomeprazolo è risultato superiore a esomeprazolo nell’indurre la cicatrizzazione dell’ulcera dopo trattamento orale. L’esomeprazolo è risultato superiore a lansoprazolo nel trattamento parenterale come rapidità d’azione e come controllo dell’acidità e nel trattamento orale come terapia di mantenimento.

Nella profilassi della gastropatia da FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei), l’esomeprazolo ha evidenziato efficacia terapeutica superiore al placebo in pazienti con fattori di rischio per ulcera (età > 65 anni o storia pregressa di ulcera).

Nel trattamento dell’infezione da Helicobacter pylori (durata del ciclo farmacologico: 7 giorni), in pazienti con ulcera duodenale attiva o inattiva, l’associazione di esomeprazolo con claritromicina e amoxicillina è stata efficace quanto omeprazolo più amoxicillina più claritromicina. In pazienti con ulcera attiva, l’esomeprazolo è risultato efficace quanto omeprazolo nell’eradicare il batterio e nell’indurre cicatrizzazione dell’ulcera.

Dopo somministrazione orale, l’esomeprazolo è assorbito nel tratto gastrointestinale. La conversione nell’enantiomero D è trascurabile. La somministrazione a stomaco pieno rallenta l’assorbimento dell’esomeprazolo, ma questo non sembra modificare l’effetto del farmaco sulla secrezione acida.

Poiché l’esomeprazolo viene metabolizzato meno dell’enantiomero destrogiro, a dosaggi equivalenti, in condizioni di stazionarietà (steady state) la concentrazione plasmatica dell’esomeprazolo è più elevata del 70-90% di quella dell’omeprazolo racemico. Per ottenere quindi un analogo effetto di inibizione dell’acidità gastrica gastrica, deve essere somministrata una dose di esomeprazolo minore di quella di omeprazolo.

L’azione farmacologica dell’esomeprazolo è abbastanza rapida (tempi di picco plasmatico: 1,5 ore).

Il farmaco si lega diffusamente alle proteine plasmatiche (97%), subisce metabolismo epatico ad opera dell’isoenzima citocromiale CYP2C19 e in minor misura 3A4. I metaboliti dell’esomeprazolo non possiedono attività antisecretoria.

L’esomeprazolo ha un’emivita di 1-1,5 ore. Viene escreto sotto forma di metaboliti, per l’80% della dose orale nelle urine e per la rimanente parte con le feci.