Fluconazolo

Diflucan, Elazor, Flukimex e altri

Il fluconazolo è un farmaco antimicotico efficace nel trattamento di infezioni sostenute da funghi patogeni sensibili, in particolare appartenenti al genere Candida. É disponibile come farmaco generico e in diverse specialità medicinali brand (Diflucan, Elazor, Zoloder, Flukimex, Exomax e altre).

Il fluconazolo è indicato nelle infezioni della Candida che interessano la pelle, la cavità orofaringea (es. mughetto nei bambini) ed esofagea, gli organi interni (es. infezioni da Candida genito-urinarie, gastrointestinali, polmonari) e gli organi sessuali (candidosi vaginale acuta e ricorrente, balanite). Il fluconazolo è indicato nella candidosi disseminata e profonda. Il farmaco è efficace anche nei pazienti con sistema immunitario compromesso come in caso di pazienti affetti da AIDS o pazienti oncologici trattati con chemioterapia o radioterapia.

Attualmente il fluconazolo è indicato nel trattamento di dermatomicosi quali tinea capitis, tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea versicolor, e nelle infezioni sistemiche gravi sostenute da funghi sensibili come criptococcosi (meningite criptococcica, criptococcosi cutanea e polmonare), coccidiomicosi, paracoccidioidomicosi, sporotricosi e istoplasmosi. Secondo una recente revisione da parte dell’EMEA, attuata per ottemperare l’armonizzazione delle schede prodotto di alcune specialità medicinali contenenti fluconazolo (Diflucan, Fungata, Fungustatin, Triflucan) sul territorio dell’Unione europea, è stata esclusa dalle dermatomicosi la Tinea capitis, mentre è stata inclusa la Tinea unguinium (il fluconazolo è indicato in assenza di altre opzioni terapeutiche). Inoltre non compare più l’indicazione per paracoccidioidomicosi, sporotricosi e istoplasmosi in quanto non ritenuta sostenuta da sufficienti dati clinici di efficacia. Gli esiti conclusivi della revisione operata dall’EMEA non sono stati ancora recepiti a livello nazionale.

La posologia del fluconazolo nelle diverse indicazioni terapeutiche dipende dal tipo di infezione, dalla gravità, dall’età e dalla funzionalità renale del paziente (nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min, la dose di farmaco deve essere ridotta). Nei bambini molto piccoli, poche settimane di vita, l’intervallo di tempo tra due dosi successive di fluconazolo è maggiore rispetto ai bambini più grandi e agli adulti. La dose giornaliera di farmaco, inoltre, non deve essere modificata se si passa dalla somministrazione orale a quella parenterale (endovena) o viceversa.

Nel trattamento dell’infezione vaginale da Candida o nella balanite (candidosi del glande) è in genere sufficiente una dose singola di fluconazolo di 150 mg. Nel trattamento delle infezioni localizzate da Candida la dose di fluconazolo è pari a 50/100 mg/die, somministrata una sola volta al giorno; in caso di profilassi, la dose raccomandata è di 150 mg una volta alla settimana. Nelle infezioni molto gravi da Candida (infezioni sistemiche inclusa Candidosi disseminta) la dose dell’antimicotico è di 200 mg/die (dose di carico di 400 mg).

Nei bambini la dose di fluconazolo è definita in base al peso corporeo e varia da 1 mg/kg/die in caso di mughetto, a 3 mg/kg/die in caso di candidosi orofaringea, fino a 6-12 mg/kg/die nelle infezioni da Candida localizzate o sistemiche.

Nelle dermatomicosi, a seconda della gravità dell’infezione, il fluconazolo può essere somministrato per via topica (gel allo 0,5%) oppure per bocca o per endovena (adulti: 50 mg/die; bambini: 1 mg/kg/die). Nelle altre infezioni per cui è indicato, la dose di fluconazolo, per bocca o per endovena, è compresa fra i 200 mg/die e i 400 mg/die per l’adulto ed è pari a 6-12 mg/kg/die per i bambini (meningite criptococcica).

Il fluconazolo è controindicato in caso di ipersensibilità (farmaco o eccipienti), in associazioni a particolari farmaci (cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina, eritromicina) per il rischio di grave tossicità cardiaca.

Per quanto riguarda l’uso in gravidanza, negli animali il fluconazolo è risultato teratogeno. Nell’uomo è stata riscontrata tossicità embriofetale quando il farmaco è stato somministrato durante il primo trimestre di gravidanza (periodo in cui si forma i vari organi e tessuti del bambino) a dosi elevate e/o ripetute, ma non in caso di somministrazioni singole alla dose di 150 mg (dosaggio raccomandato per il trattamento dell’infezione vaginale da Candida). Sulla base dei dati di letteratura disponibili, quindi, in gravidanza, l’uso del farmaco richiede un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio inclusa un’accurata informazione alla paziente sui potenziali rischi per il feto soprattutto in caso di terapie che richiedono somministrazioni ripetute e/o dosaggi elevati (> 200 mg).

Nelle donne che allattano il fluconazolo può essere somministrato in dose singola a basso dosaggio (<200 mg), mentre è controindicato se la terapia richiede dosi elevate e/o somministrazioni ripetute.

Il fluconazolo è stato associato a grave tossicità epatica e cutanea (necrolisi epidermica, sindrome di Stevens-Johnson), soprattutto nei pazienti con importati malattie di base (AIDS, tumori). Prima di iniziare la terapia sistemica con fluconazolo è indicato un controllo della funzionalità epatica, da ripetersi periodicamente nel corso del trattamento. Il farmaco deve essere sospeso in presenza di alterata funzionalità epatica oppure se compaiono lesioni della pelle che tendono a evolvere.

Il fluconazolo può indurre prolungamento dell’intervallo QT. Questo intervallo corrisponde alla fase di depolarizzazione-ripolarizzazione dei ventricoli del cuore: un incremento eccessivo (>40 msec oppure valori superiori a 500 msec) può provocare gravi aritmie ventricolari fra cui la torsione di punta che può risultare fatale. Il rischio di torsione di punta con fluconazolo in assenza di fattori di rischio può essere considerato trascurabile. In presenza invece di tali fattori la somministrazione del fluconazolo richiede cautela. I fattori di rischio comprendono: associazione con farmaci in grado di indurre prolungamento dell’intervallo QT (effetto addizionale), in particolare con farmaci il cui metabolismo (CYP2C9, 3A4) è inibito dal fluconazolo, sindrome congenita del QT lungo, patologie cardiache e squilibri elettrolitici.

L’impiego in terapia del fluconazolo, per via orale o parenterale, richiede inoltre cautela per l’ampio numero di potenziali interazioni farmacologiche a carico del farmaco. Il fluconazolo infatti è un potente inibitore dell’enzima citocromiale CYP2C9 e, in misura minore del CYP3A4 e del CYP2C19. Considerando che metà dei farmaci attualmente disponibili sono metabolizzati dal CYP3A4 e che una buona parte è metabolizzata dal CYP2C9, si può comprendere il numero potenziale di possibili interazioni farmacologiche. E’ anche vero, comunque, che non sempre un’interazione farmacologica statisticamente significativa ha rilevanza clinica.

I farmaci la cui somministrazione in associazione a fluconazolo richiede cautela per il rischio di tossicità comprendono: acido trans-retinoico (forma acida della vitamina A), alfentanil, amitriptilina/nortriptilina, celecoxib, parecoxib, ciclosporina, everolimus, eritromicina, fenitoina, fentanil, flurbiprofene, ibuprofene, metadone, midazolam, rifabutina, statine (atorvastatina, fluvastatina, simvastatina), sirolimus, sulfoniluree, tacrolimus, triazolam, vincristina, zidovudina. Sulla base del profilo di tollerabilità di questi farmaci, in associazione a fluconazolo, potrebbe essere necessario un aggiustamento posologico.

In associazione a rifabutina potrebbe essere necessario aumentare la dose di fluconazolo per garantirne gli effetti terapeutici.

Nei pazienti trattati con clorpropamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride o tolbutamide (tutte sulfoniluree metabolizzate dal CYP2C9), la co-somministrazione di fluconazolo potrebbe comportare un aumento del rischio di ipoglicemia.

Nei pazienti in terapia con warfarin, l’aggiunta di fluconazolo potrebbe determinare un aumento del tempo di protrombina.

Come tutti i farmaci, anche il fluconazolo non è scevro da effetti collaterali che ne possono limitare l’uso o provocare addirittura la sospensione della cura. Nei trial clinici gli effetti collaterali del fluconazolo sono comparsi in circa il 16% dei pazienti (somministrazione ripetuta), con interruzione della terapia nel 2% dei casi. Gli effetti collaterali più frequenti sono quelli a carico del tratto gastrointestinale, in particolare nausea e vomito hanno un effetto dose-limitante.

Il fluconazolo è stato associato a comparsa di effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale (cefalea, vertigini, tremore, convulsioni, insonnia o sonnolenza), del cuore (prolungamento dell’intervallo QT, torsione di punta), della pelle (incremento della sudorazione, alopecia, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, eritema fisso da farmaci), del sangue (piastrinopenia, neutropenia, agranulocitosi), del tratto gastrointestinale (oltre a nausea e vomito, diarrea, flatulenza, dispepsia, alterazione del gusto), del metabolismo (incremento di colesterolo e trigliceridi, riduzione del calcio nel sangue, iperpotassiemia e più raramente ipopotassiemia).

La somministrazione di dosi eccessive di fluconazolo (sovradosaggio) può indurre epatotossicità (rischio minore rispetto a quello osservato con un altro farmaco antimicotico della stessa classe, il ketoconazolo). La lavanda gastrica e l’emodialisi sono interventi utili a ridurre, il primo, l’assorbimento gastrointestinale del farmaco, il secondo, la concentrazione plasmatica di fluconazolo nel sangue.

Nei test in vitro e in vivo, il fluconazolo non è risultato mutageno nè cancerogenico (con l’eccezione dell’incremento di adenoma epatocellulare nei ratti maschi).

Il fluconazolo ha evidenziato efficacia verso diversi funghi patogeni in particolare quelli appartenenti al genere Candida: C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C lusitaniae, C. kirusci, C. parapsilosis, C. guilliermandii (circa il 90% dei ceppi isolati di candida sono risultati sensibili a concentrazioni di fluconazolo comprese fra 0,25-6,4 mg/L); il farmaco è risultato attivo anche verso Criptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Paracoccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Tricophyton spp.

Il fluconazolo è risultato poco attivo verso Aspergillus spp.

Ma come agisce il fluconazolo? Il fluconazolo inibisce un enzima citocromiale (lanosterolo C-14 demetilasi) indispensabile per la sintesi dell’ergosterolo, uno dei costituenti principali della parete fungina. Nei funghi l’ergosterolo svolge una funzione simile a quella del colesterolo nelle cellule animali. La mancata sintesi dell’ergosterolo provoca un aumento della permeabilità della parete cellulare che impedisce la sopravvivenza del fungo. L’azione del fluconazolo è selettiva; il farmaco non interferisce sui meccanismi citocromiali implicati nella sintesi degli steroli nell’uomo, cortisolo e ormoni sessuali.

In caso di infezione vaginale da Candida, il fluconazolo è risultato efficace nell’indurre guarigione clinica ed eradicazione del patogeno e nell’esplicare attività di profilassi in caso di recidiva. La predisposizione a contrarre la candidosi vaginale non è risultata influenzare l’efficacia della terapia con fluconazolo nei trial clinici. L’uso prolungato e ripetuto del farmaco è stato però associato a comparsa di resistenza.

Nel trattamento dell’infezione esofagea da Candida in pazienti immunodepressi, il fluconazolo ha evidenziato attività terapeutica sovrapponibile a clotrimazolo, sovrapponibile o superiore a ketoconazolo.

Nei pazienti con meningite criptococcica affetti da AIDS, l’efficacia terapeutica del fluconazolo è risultata paragonabile a quella dell’amfotericina B a fronte di una minore incidenza di effetti collaterali.

Dopo somministrazione orale il fluconazolo è assorbito nel tratto gastrointestinale; la percentuale di farmaco assorbita (biodisponibilità: 90%) non varia in presenza di cibo (somministrazione a stomaco pieno). La concentrazione plasmatica e il valore di AUC del fluconazolo sono dose-dipendenti (50-400 mg).

Lo stato stazionario (steady state) è raggiunto in 4-5 giorni; la somministrazione di una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera prevista permette di raggiungere concentrazioni plasmatiche simili a quelle osservate allo steady state già a partire dal secondo giorno di terapia.

Il volume di distribuzione risulta meno elevato nell’adulto (50 L circa) rispetto al bambino; in quest’ultimo l’emivita del fluconazolo è minore (23 ore anziché 30) e la concentrazione allo steady state è raggiunta in meno tempo. Il fluconazolo si diffonde ampiamente nei tessuti dell’organismo; raggiunge concentrazioni paragonabili a quelle del sangue nel liquido sinoviale, nella saliva, nel secreto vaginale, nel liquido peritoneale; concentrazioni più elevate nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nelle ghiandole sudoripare.

L’emivita del fluconazolo è sufficientemente lunga (circa 30 ore) per consentire una singola somministrazione giornaliera; tende ad aumentare in caso di insufficienza renale.

Il farmaco è eliminato per via renale; solo il 2% della dose è escreta con le feci.