Trimetoprim

Bactrim, Bactrimel

Il trimetoprim è un antibiotico ad ampio spettro. Appartiene al gruppo delle aminopirimidine-5-sostituite assieme al tetroxoprim, pirimetamina e cicloguanil. Questi composti furono ottenuti nel corso di un progetto di ricerca sugli antimetaboliti sviluppato agli inizi degli anni ’40, da George H. Hitchings e Gertrude B. Elion che per questo, unitamente ad altri contributi offerti nel campo della chemioterapia, ottennero il premio Nobel negli anni ’80. Le aminopirimidine-5-sostituite si accomunano esclusivamente per il fatto che hanno uno stesso target: la diidrofolato reduttasi (DHFR), un enzima implicato nel metabolismo dell’acido folico in tutte le cellule viventi. I diversi sostituenti che si legano alla struttura di base delle diaminopirimidine conferiscono loro selettività verso le DHFR procariotiche o eucariotiche: i 5-fenil derivati (pirimetamina) hanno attività antimalarica, i composti alchilossi-benzenici disostituiti sono utilizzati come coccidiostatici in campo veterinario, i composti alchilossi-benzenici trisostituiti (trimetoprim) sono potenti antibatterici ad ampio spettro, altri come il metotrexato, sono impiegati come antitumorali e immunosoppressivi.

Lo sviluppo di resistenza batterica, piuttosto diffuso e rapido, limita l'utilizzo del trimetoprim.

Forme farmaceutiche contenenti il solo trimetoprim sono commercializzate in America (Primsol), in Canada e Gran Bretagna (disponibile solo il farmaco generico), in Australia (Alprim, Triprim) ma non in Italia.

In Italia, l'unico prodotto in commercio contenente trimetoprim è il Bactrim, costituito da un'associazione di trimetoprim con un antibiotico sulfamidico, il sulfametossazolo, in rapporto 5:1. Tale associazione si chiama cotrimossazolo. Il trimetoprim è indicato per il trattamento delle infezioni non complicate del tratto urinario sostenute da germi sensibili. Il trimetoprim in associazione a sulfametossazolo (TM-SMZ, cotrimossazolo) è indicato per il trattamento delle infezioni delle alte, medie e basse vie respiratorie; per il trattamento della polmonite causata da Pneumocystis jirovecii (ex carinii) (PCP) (il cotrimossazolo è farmaco d'elezione); per il trattamento di infezioni renali e delle vie urinarie, infezioni dell'apparato genitale compresa l'uretrite gonococcica e infezioni dell'apparato digerente. Circa il 70-95% dei casi (da moderati a severi) di diarrea del viaggiatore sono trattati soddisfacentemente con l’associazione trimetoprim/sulfametossazolo (cotrimossazolo).

Come agisce il trimetoprim?
Il trimetoprim è un inibitore della diidrofolato reduttasi (DHFR) batterica, un enzima che catalizza un'importante reazione del metabolismo dell'acido folico: da acido diidrofolico ad acido tetraidrofolico. L’acido tetraidrofolico, che rappresenta la forma attiva dell'acido folico, è un cofattore essenziale per la sintesi del DNA ed altre molecole importanti per il metabolismo cellulare. La cellula microbica, non essendo più in grado di replicarsi per l’inibizione dell’enzima DHFR, è destinata a morire. L'attività del trimetoprim è, dunque, inizialmente batteriostatica e in seguito battericida.

Il trimetoprim è attivo verso numerosi cocchi aerobi Gram-positivi (Staphylococcus aureus e le specie coagulasi-negative, incluso S. saprophyticus) ma non verso l’enterococco; è attivo verso microrganismi Gram-negativi (Enterobacter, Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Proteus mirabilis, Escherichia coli, Serratia spp., Providencia spp., Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Shigella spp., Morganella morganii). Relativamente insensibili al trimetoprim sono: Nocardia asteroides, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium tubercolosis, Bacteroides fragilis. I batteroidi e i lattobacilli, Neisseria spp., Clostridium spp., Branhamella catarrhalis e Nocardia spp. non sono suscettibili al trimetoprim ai dosaggi terapeutici.

Gli effetti collaterali più importanti del trimetoprim riguardano il tessuto cutaneo e la crasi ematica. In particolare si possono sviluppare gravi reazioni cutanee come la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la sindrome di Steven-Johnson. Si sono registrati anche casi mortali. Sono stati descritti casi di agranulocitosi e anemia aplastica tanto che è buona norma consigliare il controllo del quadro ematico una volta al mese se il trimetoprim deve essere assunto per periodi prolungati e valutare la possibile co-somministrazione di folati.

Il trimetoprim è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Il picco plasmatico si ottiene dopo 1-4 ore dalla somministrazione. Il 10-35% del trimetoprim è metabolizzato dal fegato. Il legame farmacoproteico è pari a circa il 44%. Il volume apparente di distribuzione negli adulti con funzionalità renale normale è di 100-120 litri. Il farmaco ha un’ampia distribuzione, soprattutto per l’elevata lipofilia e le proprietà di base debole (pka = 7.4). Si ritrova a concentrazioni anche superiori a quelle ematiche a livello di polmone, fegato e colecisti, rene, mucosa gastrointestinale, secrezioni vaginali, saliva, fluido seminale, prostata, ossa spugnose (ma non compatte) e cute.
L'emivita del trimetoprim è di circa 8-10 ore. Dopo somministrazione orale, il 50-60% di trimetoprim è escreto con le urine entro 24 ore, l'80% circa di questa frazione è immodificata, il rimanente 20% è sottoforma di metaboliti inattivi. Una quota sufficiente (4%) di trimetoprim è escreta nelle feci per poter ridurre o eliminare i microrganismi sensibili dalla flora fecale.
Il trimetoprim attraversa la placenta e si ritrova nel liquido amniotico a piccole concentrazioni. Una piccola quota si ritrova nel latte materno.