5-Fluorouracile

Fluorouracile

Farmacologia - Come agisce 5-Fluorouracile?

Il 5-fluorouracile è un antimetabolita, analogo delle basi pirimidiniche. E’ una pirimidina fluorurata con una struttura pressoché simile all’uracile (Sobrero et al., 2000).
Il 5-fluorouracile è utilizzato, da solo o in associazione ad altri farmaci antineoplastici, nel trattamento di tumori solidi maligni, in particolare a carico del tratto gastrointestinale (soprattutto tumore del colon, del retto e del pancreas), della mammella, dell’ovaio e dell’area testa-collo.

Il meccanismo d’azione del 5-fluorouracile non è stato ancora del tutto chiaro, ma si pensa che il 5-fluorouracile agisca in tre diversi modi:
1) Inibizione dell’enzima timidilato sintetasi.
L’inibizione di questo enzima blocca la reazione di metilazione dell’acido desossiuridilico ad acido timidilico interferendo così nella sintesi della base azotata timidina e di conseguenza in quella del DNA. Il 5 fluorouracile inibisce la timidilato sintetasi sotto forma di desossiribonucleotide, cioè come 5-fluoro-deossiuridina-monofosfato o 5-FdUMP. Il 5-fluorouracile viene trasformato in 5-FdUMP per azione di due enzimi, la timidina fosforilasi e la timidina chinasi.
2) Incorporazione nell’RNA nucleare e citoplasmatico.
Il 5-fluorouracile può essere convertito in 5-fluoro-uridil-monofosfato (5-FUMP) per azione dell’enzima orotato fosforibosil transferasi in presenza di 5-fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP) o per azione degli enzimi uridin-fosforilasi e uridin-chinasi. Il 5-FUMP, convertito in 5-FUTP (5-fluoro-uridil-trifosfato), viene incorporato nell’RNA nucleare e citoplasmatico alterandone il funzionamento.
3) Inibizione dell’uso di uracile presintetizzato per la sintesi dell’RNA tramite il blocco dell’uracile fosfatasi.

Poiché interferisce con la sintesi di DNA e RNA, il 5-fluorouracile causa la morte della cellula (Diasio et al. 1994; Longley et al., 2003). La citossicità del 5-fluorouracile è ciclospecifica: sono colpite soprattutto le cellule in fase S e in fase G2 del ciclo cellulare. La fase S del ciclo cellulare è quella che corrisponde alla duplicazione del genoma cellulare, la fase G2 intercorre fra la fase S e la fase M di mitosi cellulare, ed è caratterizzata da intensa sintesi proteica. I tessuti che risentono maggiormente dell’azione del 5-fluorouracile sono quelli caratterizzati da elevato ricambio cellulare come il tessuto tumorale, ma anche come il midollo osseo (da cui la tossicità ematica del farmaco) e la mucosa del tratto gastrointestinale (da cui la mucosite: stomatite, esogafite, ulcerazioni gastrointestinali, sanguinamento, diarrea).

Il fluorouracile è utilizzato nel trattamento di diversi tumori solidi, in particolare del tratto gastrointestinale e della mammella. E’ stato valutato in trial clinici anche per il trattamento del carcinoma nasofaringeo nei bambini (Rodriguez-Galindo et al., 2005); per il trattamento dei tumori maligni del fegato (Katzenstein et al., 2006); per il trattamento del carcinoma del rene a cellule chiare nei bambini (Varan et al., 2007); per il trattamento delle neoplasie intraepiteliali della cervice (Rahanqdale et al., 2014).