Alprostadil

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Farmacologia - Come agisce Alprostadil?

L'alprostadil (acido 11alfa, 13E, 15S-11,15 diidrossi-9-oxoprost-13-en-1-oico) è l’analogo sintetico della prostaglandina endogena E1 (PGE1). Appartiene alla famiglia degli acidi grassi ciclici naturali ed è un derivato dell'acido dihomo-y-linolenico. La prostaglandina E1 è presente in vari tessuti e fluidi dei mammiferi. I suoi effetti più importanti sono la vasodilatazione, l’inibizione dell'aggregazione piastrinica, l’inibizione della secrezione gastrica e lo stimolo della muscolatura liscia intestinale e uterina.

Disfunzione erettile
La disfunzione erettile (DE) è definita come l'incapacità di raggiungere o mantenere l'erezione sufficiente per un'attività sessuale soddisfacente (National Institutes of Health, 1992). La disfunzione erettile pur non modificando la spettanza di vita, può avere un’influenza negativa sul benessere e sulla qualità della vita della persona che ne è affetta (Wagner et al., 2000).

La disfunzione erettile è un disturbo comune che si verifica spesso in associazione con malattie come diabete, cancro della prostata, prostatectomia, malattie vascolari, malattie del midollo spinale, disturbi ormonali. Mentre il 40-90% dei casi di disfunzione erettile comporta una componente organica, complicazioni psicologiche possono contribuire a provocare la disfunzione erettile o possono essere conseguenza dalla disfunzione erettile.

La disfunzione erettile è una malattia sempre più diffusa e in aumento con una cifra stimata di 322 milioni persone affette nel mondo entro il 2025 (Costa, Potempa, 2012).

La disfunzione erettile può rappresentare la prima manifestazione clinica di importanti patologie sistemiche ed è considerata un possibile marker di patologie aterosclerotiche, metaboliche e neurologiche (Spera et al., 2002). Dalla letteratura emerge lo stretto rapporto tra disfunzione erettile e rischio cardiovascolare (Feldman et al., 2000). La disfunzione erettile può essere considerata una spia precoce di un danno cardiovascolare iniziale (Pinna et al., 2012).

L’alprostadil usato nel trattamento per la disfunzione erettile interagisce con specifici recettori di membrana del tessuto cavernoso del pene che stimolano l’adenilato ciclasi ed aumenta le concentrazioni intracellulari di AMP ciclico promuovendo così il rilassamento della muscolatura liscia trabecolare, la dilatazione delle arterie del corpo cavernoso e l’aumento del flusso arterioso (Lin et al., 1995). L’alprostadil inibisce inoltre il rilascio di noradrenalina dai nervi simpatici (Molderings et al., 1994).

Sebbene la somministrazione orale di farmaci inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) (sildenafil, tadalafil e vardenafil) sia considerata il trattamento di prima scelta nella disfunzione erettile, il 30-35% degli uomini, in particolare pazienti con gravi danni neurologici, diabete mellito e disturbi cardiovascolari, non rispondono a questi farmaci (Hatzimouratidis, Hatzichristou, 2005;  Eardley et al.,2010). Il trattamento con alprostadil è considerato un trattamento di seconda linea per la disfunzione erettile quando il trattamento orale con inibitori della PDE5 non permette di ottenere risultati soddisfacenti (McMahon et al., 2006). Il principio attivo alprostadil mostra un tasso di risposta di oltre il 70 % rispetto ad altri farmaci a uso intracavernoso quali la papaverina e la fentolamina e un minor rischio di complicazioni tra cui priapismo (0,35% rispetto al 6%, rispettivamente) e complicanze fibrotiche locali (Porst  et al., 1996).

Il trattamento con alprostadil intrauretrale dimostra efficacia in specifiche popolazioni di pazienti con disfunzione erettile (per i quali non è possibile l’assunzione di inibitori della PDE5), compresi quelli con diabete, malattia vascolare, neuropatia, abuso di tabacco e alcool, dopo prostatectomia radicale o lesioni del midollo spinale, nella sindrome del glande morbido. In queste classi di pazienti il trattamento con alprostadil intrauretrale fornisce un'opzione di primo trattamento minimamente invasiva (Dinsmore et al, 2014).

La formulazione topica in crema di alprostadil, grazie al suo favorevole profilo farmacodinamico, è somministrabile in diverse condizioni con un ridotto rischio di effetti indesiderati. La sua efficacia clinica è stata dimostrata nei trials clinici di fase II e fase III, mostrando un'efficacia globale fino a 83 % con la dose di 300 mg in pazienti con grave disfunzione erettile (significativamente migliore del placebo). La sua rapida insorgenza d'azione insieme al suo profilo di tossicità favorevole e la mancanza d’interazioni con altri farmaci rende la formulazione topica una terapia di prima linea per i pazienti con disfunzione erettile, in particolare per le persone che sono riluttanti a assumere trattamenti sistemici o che manifestano reazione avverse. Può anche avere un ruolo importante nei pazienti che non rispondono agli inibitori della PDE5, in particolare quelli con disfunzione erettile dopo prostatectomia radicale (Moncada, Cuzin, 2015).

Recentemente sono state studiate terapie combinate per i casi di disfunzione erettile più refrattari. In uno studio condotto su 40 pazienti con disfunzione erettile e un’esperienza insoddisfacente con sildenafil (50 e 100 mg), è stato dimostrato che l’efficacia del sildenafil può essere aumentata attraverso un trattamento combinato con iniezioni intracavernose di alprostadil (4 iniezioni da 20 microgrammi ogni due settimane per 4 settimane e 50 mcg di sildenafil). Il punteggio IIEF (International Index of Erection Function) nel 65% dei pazienti è risultato più alto (p<0,001) per la terapia combinata rispetto ai pazienti trattati con alprostadil e placebo o ai pazienti a cui è stato somministrato il sildenafil in monoterapia (50 o 100 mcg). I pazienti trattati con la terapia combinata sono passati da un grado “severo” o “moderato” a un grado “lieve” della scala di classificazione della disfunzione erettile (Gutierrez et al.,2005). Clinicamente l’associazione degli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 con iniezioni intracavernose di alprostadil richiede un’attenzione maggiore per l’ottimizzazione della dose e per il controllo degli effetti indesiderati tra cui il maggior rischio di priaprismo.

Tromboangioite obliterante e arteriopatie obliteranti
L’alprostadil, data la sua capacità di aumentare il flusso sanguigno rilasciando le arterie e gli sfinteri precapillari, viene impiegato per il trattamento delle arteriopatie obliteranti (compresa la forma causata dalla patologia autoimmune infiammatoria detta morbo di Bürger) di grado severo con ischemia critica degli arti inferiori quando non è indicato un intervento di rivascolarizzazione. Alprostadil migliora la microcircolazione compromessa del sangue. A seguito di somministrazione endovenosa nei volontari e nei pazienti, alprostadil ha dimostrato di aumentare la deformabilità eritrocitaria e di ridurre l’aggregazione eritrocitaria ex vivo (Rudofsky et al., 1987; Kara et al., 2015). L’alprostadil è in grado di inibire l’aggregazione piastrinica (Fan et al., 1996) e ha inoltre dimostrato di migliorare il metabolismo cellulare tramite un aumento dell’estrazione e dell’utilizzo di ossigeno e di glucosio nei tessuti ischemici (Rudofsky et al., 1986).
Alprostadil è in grado di inibire l’attivazione neutrofila, portando a una ridotta secrezione di metaboliti tossici. Viene così neutralizzato un meccanismo chiave nella patologia del danno del tessuto prodotto dall’infiammazione e dall’ischemia (Karetova  et al., 1997).

Difetti cardiaci congeniti nei neonati
La muscolatura liscia del dotto arterioso (o Dotto di Botallo, arteria che nel feto porta sangue dall'arteria polmonare in aorta e che, alla nascita, si chiude spontaneamente nel giro di alcune ore) è particolarmente sensibile all'alprostadil. La somministrazione ottiene l'effetto di rilasciare temporaneamente la muscolatura del dotto arterioso e di assicurare la pervietà necessaria per una buona ossigenazione e per mantenere una sufficiente portata sistemica nei neonati con difetti cardiaci congeniti (Heymann et al., 1982).
Nei neonati con una riduzione del flusso ematico polmonare, circa il 50% ha risposto alla somministrazione dell'alprostadil per infusione, con un aumento di almeno 10 mmHg della pressione parziale dell’ossigeno nel sangue (pO2). L'incremento medio è stato di 14 mmHg e l'incremento medio della saturazione d'ossigeno è stato di circa il 23%. Generalmente, è stata osservata una risposta migliore nei pazienti con una bassa pO2 nati da non più di quattro giorni (Agenzia italiana del farmaco - AIFA, 2015).
Nei neonati con una riduzione del flusso ematico sistemico, dopo somministrazione dell'alprostadil si è osservato un aumento del pH nei soggetti affetti da acidosi, un aumento della pressione arteriosa sistemica e una diminuzione del rapporto pressione arteriosa polmonare/pressione aortica (Talosi et al., 2004).