Amiodarone

Cordarone, Amiodar e altri

Farmacocinetica - Qual è il profilo farmacocinetico di Amiodarone?

La farmacocinetica dell’amiodarone segue un modello a 3-4 compartimenti.

Dopo somministrazione orale, l’amiodarone presenta assorbimento erratico: raggiunge il picco plasmatico in 6-8 ore.

Biodisponibilità: 30-80%.

Lo steady state è raggiunto in uno o più mesi a seconda del singolo paziente.

La concentrazione allo steady-state è di circa 1 mcg/ml (dose di 200 mg/die), di 1-2 mcg/ml (dose di 400 mg/die), di 3-4 mcg/ml (dose di 600 mg/die).

Concentrazioni terapeutiche: 1,5-2 mcg/ml.

Il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche secondo l’approccio standard non è possibile con l’amiodarone perchè dopo variazione del dosaggio sono richiesti diversi mesi prima di poter ottenere una nuova situazione di equilibrio. Dopo terapia orale prolungata, l’interruzione della terapia per qualche giorno può determinare una caduta dei livelli plasmatici di farmaco anche del 25% che può determinare bradicardia acuta, tremore, atassia o distress gastrointestinale.

Dopo 30 giorni dalla sospensione del trattamento, le concentrazioni plasmatiche sono ancora il 16-34% della dose.

Tempo di picco plasmatico: 3-7 ore.

Dopo somministrazione endovenosa, l’amiodarone viene rapidamente distribuito nei tessuti dell’organismo e il picco di concentrazione risulta diminuito del 10% entro 30-45 minuti dalla fine dell’infusione. Nei trial clinici, dopo 48 ore di infusione continua (125, 500, 1000 mg/die) più ulteriori supplementi di 150 mg, sempre in infusione, la concentrazione sierica media era compresa fra 0,7 e 1,4 mg/L.

Picco plasmatico: 5-41 mg/L (infusione singola di 5 mg/kg della durata di 15 minuti in volontari sani); 7-26 mg/L (150 mg in infusione ev. della durata di 10 minuti in pazienti con fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare emodinamicamente instabile).

Legame sieroproteico: 95% (62% con albumina, 33% con beta-lipoproteine) (Lalloz et al., 1994).

Vdss (dose ev. di 5 mg/kg in 15 minuti): 40-84 L/kg (amiodarone); 68-168 L/kg (DEA).

L’amiodarone si accumula a livello tissutale, specialmente nel tessuto adiposo e muscolare. Il rapporto di concentrazione cuore/plasma è maggiore di 20:1, quello lipidi/plasma è maggiore di 300:1 (Goodman & Gilman, 1999). All’inizio del trattamento la concentrazione plasmatica del farmaco diminuisce rapidamente perchè l’amiodarone viene come “sequestrato” dal tessuto adiposo. Successivamente il tessuto adiposo rilascia lentamente il farmaco che “ritorna“ in circolo rallentando il declino della propria concentrazione plamatica. In questo modo il tessuto adiposo controlla, indirettamente, sia i livelli di farmaco presenti nel sangue sia quelli presenti nel tessuto miocardico. Gli effetti dell’amiodarone sul cuore sono comunque evidenti prima che il farmaco raggiunga lo steady state e l’effetto massimo sulla frequenza cardiaca è raggiunto in circa una settimana (somministrazione orale) (Pollak et al., 1989). In alcuni pazienti, proprio per la variabilità interindividuale dell’assorbimento e per l’affinità del farmaco con il tessuto adiposo, gli effetti antiaritmici possono comparire anche con un ritardo notevole (fino a 28 giorni) rispetto all’inizio del trattamento e possono persistere da una settimana a qualche mese dopo l’interruzione della terapia (Gillis, Kates, 1984).

Sulla base della cinetica di distribuzione dell’amiodarone e del tempo richiesto per raggiungere lo steady state (da uno a più mesi), sono necessarie dosi orali di carico elevate somministrate per alcune settimane prima di poter passare alla dose di mantenimento. Ques’ultima viene calcolata sia in base alla gravità dell’aritmia sia in base agli effetti collaterali che possono comparire nel paziente.

La somministrazione di una dose di 200 mg di amiodarone contiene 75 mg di iodio dei quali 6 mg sono rilasciti come iodio libero.

L’amiodarone è metabolizzato a livello epatico a desetilamiodarone (DEA) ancora attivo; una piccola quota è metabolizzata a livello intestinale. La concentrazione sierica del metabolita attivo tende ad aumentare con il progredire della terapia fino ad arrivare a concentrazioni sovrapponibili a quelle di amiodarone in caso di trattamenti prolungati. Il DEA presenta una potenza e una tossicità farmacodinamica sovrapponibile all’amiodarone stesso (Nattel, Talajic, 1988; Daniels et al., 1989). La conversione amiodarone-DEA è catalizzata dagli enzimi citocromiali P450, in particolare CYP3A4 e 2C8. Poichè l’isoenzima CYP3A4 è presente sia a livello intestinale sia epatico, l’elevata variabilità sistemica dell’amiodarone somministrato per os è probabilmente da attribuire all’elevata variabilità interindividuale dell’attività del CYP3A4.

In vivo, il metabolita attivo dell’amiodarone ha evidenziato analoghe proprietà elettrofisiologiche ed antiaritmiche; il ruolo e il contributo del metabolita attivo al profilo farmacologico dell’amiodarone non è stato ancora completamente definito. Infatti, dopo somministrazione di amiodarone per via orale, l’effetto antiaritmico massimo a livello ventricolare sembrerebbe correlare maggiormente con l’accumulo temporale del metabolita piuttosto che del farmaco tal quale, mentre dopo somministrazione parenterale, l’attività farmacologica dell’amiodarone si manifesta prima rispetto al tempo che sarebbe necessario per raggiungere concentrazioni significative di DEA.

Sia l’amiodarone sia il suo metabolita attivo permeano la placenta (10% per amiodarone e 25% per desetilamiodarone) e sono escreti nel latte materno.

Clearance (dose singola di 5 mg/kg in 15 minuti): 90-158 (ml/h/kg) (amiodarone); 197-290 (ml/h/kg) (DEA).

Emivita (amiodarone): 20 ore (somministrazione singola); 50 giorni (trattamento a lungo termine) (Gill et al., 1992). L’emivita dell’amiodarone, in trattamenti a lungo termine, presenta elevata variabilità interindividuale: range compreso fra 20 e 100 giorni. La lunga emivita di eliminazione fa si che l’eventuale omissione di una o due somministrazioni non determini la ripresa dell’aritmia. Inoltre la lunga persistenza nell’organismo può comportare l’insorgenza di effetti collaterali anche dopo la sospensione della terapia farmacologica. Questo implica la necessità di monitorare il paziente almeno per un anno dopo l’interruzione della terapia.

Emivita (DEA): 129 giorni.

L’amiodarone viene eliminato principalmente con le feci; in minima parte con le urine (meno dell’1%). Dopo l’interruzione del trattamento, l’eliminazione del farmaco continua per 7 mesi.

Modifiche del dosaggio non sono richieste in caso di epatopatie, nefropatie, cardiopatie. Nei pazienti con cirrosi, i livelli sierici di amiodarone risultano inalterati, mentre quelli del metabolita attivo tendono ad essere significativamente più bassi. L’insufficienza renale influenza il profilo farmacocinetico dell’amiodarone. In caso di disfunzione ventricolare sinistra, è stato riscontrato un aumento dell’emivita del metabolita attivo.

Nei pazienti anziani (età > 65 anni), la clearance dell’amiodarone tende ad essere inferiore (circa 100 ml/h/kg vs 150 ml/h/kg rispettivamente pazienti anziani e giovani) e l’emivita ad aumentare (da 20 a 47 giorni).