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Arginina

Bioarginina, Spidifen e altri

Farmacologia - Come agisce Arginina?


         

L’arginina è un alfa-aminoacido di natura basica. È un aminoacido alifatico: è essenziale per la crescita in numerose specie di mammiferi, ma non è essenziale per l’uomo (come gli altri intermedi del ciclo dell’urea) (Laidlaw, Kopple, 1987). Infatti nell’adulto il bilancio dell’azoto rimane invariato, anche in mancanza di arginina. Nel bambino una dieta priva di arginina non provoca disturbi di crescita nè del bilancio dell’azoto (Laidlaw, Kopple, 1987). Poichè in alcune condizioni patologiche (malnutrizione, produzione eccessiva di ammoniaca, apporto eccessivo di lisina, ustioni, infezioni, dialisi peritoneale, rapida crescita, disordini nella sintesi dell’urea e sepsi) la quantità di arginina sintetizzata dall’organismo potrebbe risultare insufficiente e quindi rendere necessario un apporto esogeno, l’arginina è considerata un aminoacido semi-essenziale. I sintomi che potrebbero far sospettare una carenza di arginina endogena comprendono: cicatrizzazione lenta, perdita di capelli, rash cutaneo, costipazione e presenza di grasso epatico.

L’arginina svolge una funzione anabolica perchè è coinvolta nei processi biochimici di sintesi di proteine, zuccheri e molecole complesse quali emoglobina, insulina, collagene, elastina e creatina. A dosi elevate brucia i grassi e stimola la sintesi di tessuto muscolare.

L’arginina svolge azione disintossicante in quanto favorisce l’eliminazione di ammoniaca attraverso la sintesi dell’urea. In questa sintesi, che ha sede nel fegato, intervengono anche citrullina e ornitina ed il processo è favorito dalla presenza di acido acetil-glutammico, di acido acetil-aspartico e di acido alfa-chetoglutarico. L’arginina promuove anche la rigenerazione del tessuto epatico.

L’aminoacido interviene nel ciclo dell’urea, nella sintesi di creatina e prolina, nella gluconeogenesi:

1) Ciclo dell’urea
L’arginina è un intermedio del ciclo dell’urea. L’urea viene sintetizzata attraverso 5 passaggi che prevedono l’intervento di 5 enzimi diversi: carbamoilfosfato sintetasi, ornitina carbamoiltransferasi, arginosuccinato sintetasi, argininosuccinasi, arginosuccinato liasi. I passaggi del ciclo dell’urea sono schematicamente riportati si seguito:
1° passaggio: formazione di carbamoilfosfato e ornitina
2° passaggio: formazione di citrullina e aspartato
3° passaggio: formazione di argininsuccinato
4° passaggio: formazione di arginina
5° passaggio: formazione di urea e ornitina
Il deficit congenito degli enzimi coinvolti nel ciclo dell’urea provoca iperammoniemia congenita di tipo I o di tipo II, a seconda della carenza enzimatica (deficit di carbamoilfosfato sintetasi nel primo caso, deficit di ornitina carbamoiltransferasi nel secondo). L’iperammoniemia congenita può inoltre essere indotta dal deficit di argininsuccinato sintetasi (citrullinuria) e da quello di argininsuccinato liasi (argininsuccinuria). I sintomi dell’iperammoniemia congenita comprendono: episodi di vomito, ritardo psicomotorio, stato stuporoso.

2) Sintesi della creatina
La creatina viene sintetizzata a partire da arginina e glicina con formazione di guanidina acetato; la reazione tra guanidina acetato e ornitina porta alla produzione di creatina.

3) Sintesi della prolina
La prolina viene sintetizzata a partire da arginina che viene trasformata in ornitina, ad opera di una arginasi; dall’ornitina si forma prolina, attraverso un intermedio (glutamato-gammasemialdeide) che ciclizza.

4) Gluconeogenesi
L’arginina è fonte di alfa-chetoglurato che viene trasformato in D-glucosio (con la formazione degli intermedi succinato, fumarato, malato, ossalacetato, 2-fosfoenol piruvato). La gluconeogenesi viene attivata in caso di ipoglicemia: in assenza di glucosio disponibile, questo viene sintetizzato a partire da un substrato aminoacidico.

L’arginina stimola la liberazione del GH da parte dell’ipofisi; stimola la sintesi delle poliamine a livello cerebrale. Per gli effetti sull’ormone della crescita, l’arginina viene somministrata nei bambini che presentano un ritardo nella crescita staturale nonostante una produzione normale dell’ormone. Poichè l’aminoacido stimola il rilascio di GH dalla ghiandola pituitaria, la sua azione è nulla se la ghiandola non produce l’ormone della crescita.

Nei pazienti traumatizzati l’aminoacido sembra aumentare la risposta immunitaria depressa (Laidlaw, Kopple, 1987).

Favorisce la guarigione delle ferite. L'arginina è risultata efficace nel ridurre il ritardo della guarigione indotto da ibuprofene in caso di ulcera cronica sperimentale: ha dimunutio l'aumentata espressione della cicloosigenasi 2, causata dall'antinfiammatorio non steroideo, e ha mantenuto i normali livelli di prostaglandina E2. Dall'esame istologico è stato ipotizzato che l'effetto dell'arginina possa essere mediato da un aumento dell'angiogenesi e dell'espressione del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF-2) (Sanchez-Fidalgo et al., 2005).

L’assenza di arginina riduce nell’uomo la conta degli spermatozoi (conta e motilità degli spermatozoi vengono incrementate in pazienti oligospermici dalla somministrazione di arginina). L’arginina è infatti presente, in elevate concentrazioni, a livello nucleare (sino al 50% nel nucleo degli spermatozoi) e l’80% del liquido seminale contiene l’aminoacido; costituisce l’11% dell’apoproteina E (apo-E).

L’arginina può essere salificata con l’acido piroglutamico a formare arginina pidolato. Il pidolato (acido piroglutamico) è coinvolto nel trasporto dell’arginina attraverso la parete gastrointestinale e la barriera ematoencefalica. L’arginina pidolato sembra aumentare la liberazione di acetilcolina a livello centrale, stimolare le funzioni intellettive (attenzione, memorizzazione); sembra possedere azione epatoprotettrice (stimola la sintesi di glutatione).

Anemia drepanocitica
L’arginina è risultata ridurre in modo significativo la pressione sistolica polmonare nei pazienti affetti da anemia drepanocitica e ipertensione polmonare. L’anemia drepanocitica è una malattia ereditaria cronica caratterizzata dalla presenza di globuli rossi a forma di falce (anemia a cellule falciformi) e di emoglobina S (dove “S” sta per il termine inglese “Sickle” che significa appunto falce).

Fra le complicanze dell’anemia drepanocitica è presente l’ipertensione polmonare (prevalenza: 30%) e una ridotta biodisponibilità di arginina sembrerebbe essere coinvolata nella patogenesi di questa forma di ipertensione. Nei pazienti con ipertensione polmonare l’attività dell’enzima arginasi, che converte l’arginina a urea e ornitina, risulta notevolmente aumentata cos’ come dopo le crisi drepanocitiche dovute ad emolisi dei globuli rossi falciformi. E’ probabile che l’enzima arginasi competa con l’enzima ossido nitrico sintasi (enzima indicato anche con la sigla NOS) che produce ossido nitrico dalla biotrasformazione di arginina in citrullina. La minor quantità di arginina disponibile alla conversione in citrullina provocherebbe una ridotta produzione di ossido nitrico, potente vasodilatatore endoteliale, che risulta effettivamente carente durante le crisi della drepanocitosi.

La somministrazione di supplementi orali di arginina a pazienti (età: 13-63 anni) con ipertensione polmonare da drepanocitosi ha determinato una riduzione del 15,2% della pressione sistolica in arteria polmonare dopo 5 giorni di terapia. I pazienti arruolati nello studio clinico presentavano, prima del trattamento, una attività dell’enzima arginasi pari a 2 volte quella normale (Morris et al., 2003). In uno studio successivo, condotto in pazienti con età compresa fra 18 e 74 anni, l’attività dell’enzima arginasi è risultata correlata al rapporto arginina-ornitina: i valori più bassi di questo rapporto corrispondevano ad una maggiore gravità per l’ipertensione polmonare e ad una mortalità più alta (rapporto di rischio: 2,5; 95% CI 1,2-5,2, p =0,006). Non solo, con l’aumentare dell’attività dell’arginasi aumentava anche il grado di emolisi intravascolare e, in minor misura, i marker di infiammazione. Anche la biodisponibilità di arginina è risultata correlata all’indice di mortalità (Morris et al., 2005).

Disfunzione erettile
Poichè l’arginina rappresenta il substrato fisiologico utilizzato dall’enzima ossido nitrico sintasi per produrre ossido nitrico, l’aminoacido è stato studiato come possibile opzione terapeutica in caso di disfunzione erettile di origine vascolare. In studi clinici preliminari la somministrazione di 2800 mg/die di arginina per os ha evidenziato benefici clinici nel 40% dei pazienti trattati (International Journal of Impotence Research, 1998).

In pazienti con impotenza di tipo misto, diagnosticata sia in base ai parametri urologici sia sulla storia clinica individuale, l’arginina (500 mg tid per 17 giorni) non è risultata superiore al placebo nel migliorare la disfunzione erettile (miglioramento significativo dell’erezione: 17% vs 20% rispettivamente con arginina e placebo al termine del primo ciclo di trattamento; 56% vs 43% al termine del secondo ciclo di trattamento) (Klotz et al., 1999).

La somministrazioni di dosi elevate di arginina (5 g/die) a pazienti con disfunzione erettile organica ha determinato un miglioramento significativo della capacità di erezione solo nei pazienti che al basale presentavano livelli urinari di nitriti e nitrati bassi (Chen et al., 1999).

Arginina e malattie cardiovascolari
L’endotelio ha un ruolo essenziale nell’omeostasi vascolare, regola il tono vasomotore, la proliferazione delle cellule muscolari liscie, l’interazione di leucociti e piastrine con la parete vasale, la trombosi e la fibrinolisi. In molte malattie cardiovascolari la funzione dell’endotelio vascolare risulta alterata, l’endotelio cioè non risponde in modo fisiologico ai diversi stimoli: spesso la risposta di vasocostrizione risulta “paradossa” oppure la vasodilatazione insufficiente. L’endotelio rilascia, in risposta a stimoli di vasodilatazione, l’ossido nitrico, NO. Questa sostanza è liberata nel torrente circolatorio dove inibisce l’aggregazione e l’adesione piastrinica e penetra nelle cellule muscolari liscie vasali inducendo vasodilatazione. La reattività vascolare comprende sia una risposta endotelio-dipendente, che richiede cioè l’integrità dell’endotelio e la presenza di NO, sia una risposta endotelio-indipendente. La vasodilatazione indotta da aceticolina attiva la risposta endotelio-dipendente, mentre la vasodilatazione indotta da molecole donatrici di NO, quale il nitroprussiato, attiva la risposta endotelio-indipendente.

L’ossido nitrico NO è ottenuto, nelle cellule dell’endotelio vasale, dalla conversione di arginina a citrullina, pertanto l’arginina costituisce il precursore fisiologico dell’NO. Sulla base di questa osservazione, è stato ipotizzato che l’apporto esogeno di arginina potesse migliorare la funzione endoteliale nei pazienti in cui tale funzione risultava alterata. E’ anche vero che, in condizioni fisiologiche, la concentrazione di arginina necessaria alla sintesi di NO nelle cellule endoteliali (0,5 mg/L) è decisamente inferiore alla concentrazione intracellulare (87-348 mg/L) e che la concentrazione plasmatica media di arginina nei pazienti che consumano una dieta equilibrata è pari a 12,4 mg/L (8,7-23 mg/L). E’ stato ulteriormente ipotizzato, quindi, che eventuali benefici clinici dell’arginina potessero essere evidenti solo nei pazienti con deficit dell’aminoacido. Questo era risultato vero in vitro, ma non in vivo dove l’aumento dell’attività NO osservato era risultato indipendente dalla deplezione di arginina (Arnal J.F et al., 1995; Hishikawa K et al., 1992).

Sono stati ipotizzati anche altri meccanismi con i quali l’arginina potrebbe influenzare la funzione endoteliale che comprendono:
1) diminuzione della concentrazione plasmatica di endotelina, molecola endogena con potente azione vasocostrittrice, osservata dopo 6 mesi di supplementazione con arginina (Lerman et al., 1998);
2) riduzione dell’azione inibente della L-glutamina sulla biodisponibilità dell’arginina come conseguenza dell’aumento della concentrazione sierica di arginina (Arnal et al., 1995);
3) riduzione dell’effetto inibitorio della dimetil-arginina (inibitore naturale dell’arginina) come conseguenza dell’aumento sierico di arginina (Bode-Borger et al., 1996);
4) attività antiossidante (Borger et al., 1997);
5) stimolazione del rilascio di insulina (Giugliano et al., 1997);
6) sintesi di NO da arginina per via non enzimatica e non stereo-specifica (Nagase et al., 1997).

Sulla base di studi pre-clinici e clinici di piccole dimensione, la somministrazione endovena di arginina è risultata efficace nel migliorare la funzionalità endoteliale (Egashira et al., 1996), nell’inibire l’aggregazione piastrinica e nel ridurre l’adesione dei macrofagi (Adams et al., 1997); la supplementazione orale di arginina ha migliorato la tolleranza allo sforzo sia in pazienti con malattia coronarica (Ceremuzynski et al., 1997) sia con insufficienza cardiaca (Bocchi et al., 2000; Bernarz et al., 2004). Queste indicazioni preliminari (numero limitato di pazienti, somministrazioni singole o ripetute per periodi brevi) hanno portato a ritenere che l’arginina potesse avere un ruolo positivo nei pazienti con malattia cardiaca, in quanto in grado di “aiutare” la funzione endoteliale.

Malattia coronarica
In pazienti affetti da angina microvascolare, l’infusione intracoronarica di arginina (50 mg/min per 10 minuti) ha determinato un aumento significativo del flusso coronarico in risposta all’acetilcolina (incremento del 150% con arginina e acetilcolina vs 50% con acetilcolina da sola). Nei pazienti non affetti da malattia ischemica, l’arginina non ha modificato il flusso coronarico in risposta all’acetilcolina (Egashira et al., 1996). Il trattamento per os con arginina (3 g/die per 3 giorni) è risultato più efficace del placebo nell’aumentare la tolleranza allo sforzo nei pazienti con angina stabile (da 501 a 555 sec con il placebo vs da 531 a 700 sec con arginina) (Ceremuzynski et al., 1997).

L’influenza dell’arginina sulla funzione endoteliale è stata messa in evidenza in uno studio clinico in cui pazienti con malattia coronarica sono stati trattati per os con dosi elevate dell’aminoacido (21 g/die) per 3 giorni. Al termine del trattamento risultavano migliorati sia la funzionalità endoteliale, misurata a livello di arteria brachiale, sia il grado si adesione endoteliale dei monociti (pari al 42% con arginina vs 50% con placebo, p < 0,01) (Adams et al., 1997). I pazienti presentavano valori di arginina più bassi del normale (valori normali di riferimento: 8,7-23 mg/L) e sono andati incontro ad un aumento medio di 1,75-5,2 mg/L. Le proprietà riscontrate per la forma levogira dell’aminoacido (L-arginina) sono state confermate anche per la forma destrogira (D-arginina) (Quyyumi et al., 1998).

Un altro studio che ha preso in considerazione parametri analoghi, ma in cui la supplementazione di arginina è stata minore (9 g/die) per un tempo maggiore (1 mese), ha evidenziato un incremento della concentrazione di arginina sierica (da 12 a 23 mg/L), ma non ha confermato variazioni significativi per funzionalità endoteliale, concentrazione di NO e adesività endoteliale monocitica (Blum et al., 2000).

La supplementazione di arginina è stata valutata anche in caso di infarto miocardico. Poichè nel tessuto infartuato la biodisponibilità vascolare di NO risulta diminuita, è stato ipotizzato che l’arginina, precursore naturale di NO, potesse mantenere i livelli di NO a valori normali migliorando quindi la funzionalità endoteliale. La somministrazione di arginina (3 g t.i.d. ) per 30 giorni a pazienti con infarto miocardico (sopraslivellamento del tratto ST), è stata associata ad una minor incidenza dell’esito clinico composito per morte cardiovascolare, reinfarto, shock/edema polmonare e ischemia miocardica ricorrente rispetto al placebo (24% vs 27%), anche se la differenza non è risultata statisticamente significativa (OR 0,63, 95% CI 0.39-1.02, p=0,06), con l’esclusione del sottogruppo di pazienti con iperlipidemia (p < 0,05) (Bednarz et al., 2005). Analoghi esiti sono emersi da una metanalisi che ha preso in esame gli studi clinici in cui l’arginina era stata utilizzata dopo infarto. I due studi clinici selezionati (studi clinici randomizzati vs placebo) hanno evidenziato un trend positivo di riduzione della mortalità nei pazienti trattati con arginina, non statisticamente significativo (Sun et al., 2009).

Questi risultati non hanno trovato conferma invece in uno studio clinico che ha valutato la supplementazione di arginina sul lungo perido in pazienti infartuati. I pazienti, dopo infarto miocardico (sopraslivellamento del tratto ST) sono stati trattati con arginina (3 g tid) per 6 mesi. Al termine dello studio il gruppo trattato con arginina non solo non presentava benefici clinici a livello vascolare rispetto al placebo, ma aveva evidenziato un aumento significativo della mortalità (8,6% vs 0%) (Schulman et al., 2006). Sulla base di questi dati, il Ministero della Salute canadese, a partire dal 2006, aveva inviato una comunicazione che non raccomandava la supplementazione di arginina nei pazienti cardiopatici (Health Canada, 2006).

Insufficienza cardiaca congestizia
L’insufficienza cardiaca congestizia è una patologia multifattoriale che riconosce fattori emodinamici (alterazione della contrattilità miocardica e/o del riempimento cardiaco), fattori cardiorenali (ritenzione di sodio con conseguente edema e congestione) e fattori molecolari (ipertrofia e rimodellamento del tessuto miocardico, anomalie miocellulari e apoptosi). L’aumento del carico cardiaco, successivo al danno miocardico iniziale, provoca l’attivazione del sistema renina-angiotensina (RAAS), del sistema nervoso simpatico (SNS) e di alcune citochine proinfiammatorie. La progressione del danno miocardico causa disfunzione ventricolare sinistra che, a sua volta, induce i sistemi vasocostrittori-antinatriuretici (RAAS, SNS e endotelina) e sistemi di compensazione vasodilatatori-natriuretici (peptidi natriuretici, sistema chininico, prostaglandine vasodilatanti e NO).

A livello endoteliale, nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, si assiste ad una alterata capacità di risposta ai vari stimoli documentata da una ridotta risposta vasodilatatrice all’infusione di acetilcolina sia a livello coronarico sia a livello periferico (dimostrata a livello di avambraccio). La diminuzione della risposta all’acetilcolina è un’espressione di un’alterazione della reattività endotelio-dipendente, che richiede cioè un endotelio integro e la presenza di NO. La reattività vascolare endotelio-indipendente invece, nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, è normale in quanto l’infusione di molecole donatori di NO, come il nitroprussiato, determina una risposta vasodilatatrice regolare. La risposta vascolare alterata provoca conseguenze emodinamiche quali l’aumento delle resistenze periferiche totali e del post-carico, il peggioramento della funzionalità cardiaca e una diminuita tolleranza all’esercizio fisico.

Poichè la funzione endoteliale è strettamente correlata alla sintesi di ossido nitrico, e poichè il substrato naturale di questo composto è l’arginina, si è pensato che l’aminoacido potesse avere un ruolo non marginale nelle variazioni osservate a livello dell’endotelio vasale. A sostegno di questa ipotesi è stato riscontrato, nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, una stretta correlazione fra perdita della funzione endoteliale e diminuita disponibilità del carrier per l’arginina, denominato CAT-1 (cationic Aminoacid Transport) (Parnell et al., 2005; Kaye et al., 2000).

Una diminuita capacità di assunzione (uptake) di arginina è stata riscontrata anche nei tessuti cardiaci (riduzione dell’uptake di arginina del 30% e riduzione del rilascio di citrullina) e poichè anche la concentrazione di mRNA relativo alla sintesi del carrier CAT-1 è risultata inferiore del 38% rispetto ai controlli, è probabile che il ridotto uptake tissutale di arginina sia mediato da una insufficiente attività del gene che codifica per il sistema di trasporto degli aminoacidi cationici (Kaye et al., 2002).

In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, la supplementazione di arginina (9 g/die per 7 giorni) ha determinato un aumento significativo rispetto al placebo (p < 0,05) della resistenza allo sforzo imputabile ad un miglioramento della vasodilatazione periferica NO-indotta (Bernarz et al., 2004).

L’infusione di arginina (20 mg) a pazienti con insufficienza cardiaca di classe II o III ha comportato un aumento della gittata sistolica e della gittata cardiaca, senza modificare la frequenza cardiaca, e una riduzione della pressione arteriosa da 102 a 89 mmHg (Koifman et al., 1995).

In pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra media pari a 22% (Classe NYHA II e III), l’infusione di una dose di arginina di 500 mg/kg ha determinato riduzione della frequenza cardiaca (da 84 a 70 battiti/min p < 0,007) e della resistenza vascolare sistemica (da 24 a 15 unità Woods p < 0,003), aumento della gittata cardiaca (da 3,4 a 4,1 L/min, p < 0,009) e della gittata sistolica (da 40 a 50 ml, p < 0,008) (Bocchi et al., 2000).

Arteropatia periferica
I possibili effetti dell’arginina sulla funzione endoteliale sono stati valutati in uno studio di piccole dimensioni condotto su pazienti con claudicatio secondaria a malattia aterosclerotica. Lo studio, durato due settimane, prevedeva la somministrazione di arginina 6 g/die oppure arginina 3 g/die oppure placebo. Al termine dello studio, i pazienti trattati con la dose maggiore di arginina avevano evidenziato un incremento dell’esercizio fisico libero da dolore (distanza percorsa a piedi senza dolore) pari al 66% e un incremento della distanza totale percorsa a piedi del 23%. Nessuna differenza significativa era stata riscontrata fra il gruppo di pazienti trattato con 3 g/die di arginina e il placebo. Nei pazienti trattati con 6 g/die di arginina, i benefici clinici si sono mantenuti per circa 10 settimane. Data la dimensione ridotta del campione, i risultati dello studio hanno valenza solo indicativa. Inoltre la formulazione contenente arginina comprendeva anche altre sostanze che avrebbero in qualche modo potuto esercitare una loro propria azione, quali proteine della soia, alfa-tocoferolo, niacinamide, piridossina, acido folico e cianocobalamina; si trattava infatti di un alimento “funzionale” (Maxwell et al., 2000).

Ipercolesterolemia
La supplementazione di arginina per os (21 g/die per 4 settimane oppure 6-9 g/die per 2 settimane) oppure per infusione ev. (16 g) ha migliorato la funzionalità endoteliale, misurata attraverso l’arteria brachiale oppure come reattività vasale all’acetilcolina e/o la concentrazione plasmatica di arginina in caso di ipercolesterolemia, ma non ha comportato un miglioramento clinico dei sintomi (capacità massima di lavoro, indice di ischemia miocardica, reazione iperemica postocclusiva) (Wennmalm et al., 1995).

Diabete
Il diabete spesso si accompagna ad uno stato di ipercoagulabilità vasale e disfunzione endoteliale. La somministrazione ev od orale di arginina in pazienti diabetici con diabete di tipo 1 (insulino-dipendente) non ha modificato la reattività vasale endotelio-dipendente rispetto ai controlli, indicando come, probabilmente, nel diabete di tipo 1, la risposta all’arginina potrebbe essere mediata dal rilascio di insulina (Smulders et al., 1994; Thorne et al., 1998; Mullen et al., 2000).

Ipertensione
Poichè l’ipertensione si associa ad una alterata reattività vasale, è stato ipotizzato che l’arginina potesse avere un effetto ipotensivo, come precursore biologico dell’ossido nitrico. In volontari sani, l’effetto ipotensivo dell’aminoacido è stato osservato dopo 32 minuti di infusione ev. di una soluzione contenente arginina 0,5 g/kg (riduzione della pressione arteriosa di 9,3 mmHg, p < 0,005). Nei pazienti la concentrazione plasmatica di arginina era aumentata da 12,5 mg/L (valore normale) a 1324 mg/L (Mehta et al., 1996).

In pazienti con ipertensione non controllata in modo adeguato nonostante una terapia a base di enalapril e idroclorotiazide, la somministrazione orale di arginina (6 g/die per 6 settimane) ha determinato, al termine del trattamento una riduzione della pressione sistolica e diastolica, rispettivamente, di 14 mmHg e 8 mmHg rispetto al basale (p < 0,05) (Pezza et al., 1998).

In volontari sani, la somministrazione ev di una dose elevata di arginina (200 mg/kg) prima e dopo una terapia antipertensiva della durata di tre settimane effettuata con ramipril (5 mg/die) oppure losartan (50 mg/die), ha dato risposte emodinamiche molto diverse. Nel primo caso, cioè quando l’arginina è stata somministrata prima dei farmaci antipertensivi, non è stata osservata nessuna variazione della risposta emodinamica sia sistemica sia renale. Nel secondo caso, quando l’aminoacido è stato infuso dopo i farmaci antipertensivi, si è verificato un abbassamento della pressione arteriosa e vasodilatazione renale (il flusso plasmatico renale è passato da 576 a 669 ml/min ne azienti trattati con ramipril) ad indicare un possibile meccanismo NO-indipendente (Komers et al., 2000).

Tabagismo
Nei fumatori, dati clinici preliminari, hanno evidenziato la capacità di arginina, in infusione ev di 0,1 g/kg, di migliorare in modo significativo la reattività vasale endotelio-dipendente (Thorne et al., 1998).

Menopausa
La somministrazione orale di arginina (9 g/die) in pazienti in menopausa non è stata associata a variazioni significative per concentrazione di NO, funzionalità endoteliale e concentrazione di marker di infiammazione (E-selectina). Sulla base di questi dati, non sembra che la supplementazione di arginina, in questa fase della vita della donna, abbia un ruolo nella profilassi postmenopausale per l’insorgenza di aterosclerosi (Blum et al., 2000a).

Emicrania
L’arginina combinata con ibuprofene (ibuprofen arginina) è risultata efficace nel trattamento del dolore in pazienti con emicrania. L’arginina accelera l’assorbimento dell’ibuprofene a livello gastrico, coinvolgendo un sistema di trasporto attivo attraverso la parete dello stomaco. Ne consegue un aumento della rapidità d’azione del FANS.

Prevenzione degli stati di infiammazione nei bambini prematuri
L’enterocolite necrotizzante (NEC) è una patologia che può colpire i bambini nati prematuramente. La causa di questa patologia non è nota. E’ stato supposto che una condizione di schemia a livello di intestino impedisca alla mucosa di produrre una quantità sufficiente di muco protettivo, lasciando l’intestino esposto alle infezioni batteriche. Per questo l’alimentazione orale è ritardata ed è sostituita dalla somministrazione per via parenterale. La progressione dell’enterocolite può portare a necrosi di tutta la parete intestinale con perforazione, peritonite, sepsi e morte. Circa un terzo dei bambini con enterocolite necrotizzante va incontro a sepsi e/o morte. In bambini con età gestazionale </= a 32 settimane e peso alla nascita non superiore a 1250 g, la somministrazione per via parenterale di arginina (1,5 mmoli/kg/die), durante i primi 28 giorni di vita, ha ridotto in modo significativo l’incidenza di enterocolite necrotizzante in qualsiasi stadio (incidenza: 5/75 bambini trattati con arginina vs 21/77 bambini trattati con placebo). La concentrazione plasmatica di arginina, al momento della diagnosi di NEC, in entrambi i gruppi di pazienti, risultava bassa (Amin et al., 2002; Shah, Shah, 2007).

È stato inoltre osservato che il trattamento con arginina per prevenire l’enterocolite necrotizzante, nei bambini nati prematuri, si associava ad un minor grado di handicap neurologici, quali paralisi cerebrale, ritardo cognitivo (indice cognitivo < 70), cecità bilaterale, perdita importante dell’udito bilaterale, verificati a 36 mesi di età (8,1% vs 12,6% rispettivamente con arginina e placebo) (rischio relativo, 0,64 95% CI 0,22-1,82, p =0.40) (Amin et al., 2009).

Impieghi clinici non supportati da adeguati dati di letteratura
L’arginina è stata utilizzata nelle seguenti patologie, ma le prove di efficacia, allo stato attuale, risultano scarse e non univoche: adenoleucodistrofia, presenza di fissurazioni anali, adiuvante chemioterapico, ustioni, dolore al petto di origine esofagea, ischemia critica degli arti inferiori, cardioprotezione durante innesto di bupass aortocoronarico (CABG), ipercolesterolemia, immunomodulante in caso di vaccinazione antipneumococcica nei pazienti anziani, crescita fetale insufficiente, nefropatia, sindrome di MELAS (encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica d episodi simili a ictus), pre-eclampsia, ulcere da decubito (ulcere da pressione), prevenzione della restonisi in caso di angioplastica coronarica (PTCA), fenomeno di Raynaud, prevenzione nelle infezioni respiratorie, demenza senile, trapianto (riduzione del rischio di rigetto), cicatrizzazione delle ferite.

Per le patologie seguenti, il trattamento clinico con arginina non è risultato efficace: mal di montagna (AMS, Acute Mountain Sickness), tossicità da ciclosporina, miglioramento della prestazione fisica, cistite interstiziale, nefroprotezione durante angiografia.