Aripiprazolo

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Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Aripiprazolo?

L’aripiprazolo è metabolizzato dagli enzimi citocromiali CYP2D6 e CYP3A4 pertanto i farmaci che inibiscono/inducono questi enzimi possono modificare la farmacocinetica dell’antipsicotico.

L’aripiprazolo non è metabolizzato dagli enzimi citocromiali CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1; non subisce glucuronizzazione. In vivo, la somministrazione di aripiprazolo (10-30 mg/die) non ha influenzato l’attività metabolica di CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4.

Acido valproico: in pazienti istituzionalizzati affetti da schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, l’acido valproico (titolato ad una concentrazione compresa tra 50 e 125 mg/L) è risultato diminuire il picco plasmatico e l’AUC di aripiprazolo (30 mg/die) rispettivamente del 26% e del 24% con un effetto minimo sulla farmacocinetica del metabolita attivo dell’antipsicotico (Citrome et al., 2005). In un altro studio clinico l’aripiprazolo non è risultato influenzare né il tempo di picco plasmatico né la concentrazione alla stato stazionario dell’acido valproico (Boulton et al., 2012). La co-somministrazione dei due farmaci non richiede un aggiustamento del dosaggio.

Alcool: in associazione ad aripiprazolo si potrebbe avere un aumento degli effetti di sonnolenza/sedazione (effetto additivo).

Amisulpride: in associazione ad aripiprazolo si può avere un effetto additivo/sinergico di effetti tossici, incluso la sindrome neurolettica malgna. La co-somministrazione è controindicata.

Bupropione, terbinafina: possono aumentare l’esposizione sistemica all’aripiprazolo influenzando il metabolismo epatico mediato dal CYP2D6. La co-soministrazione richiede cautela. In associazione a terbinafina potrebbe essere indicata una riduzione della dose di aripiprazolo.

Destrometorfano: l’aripiprazolo (10-30 mg/die per 14 giorni) non ha influenzato né la via metabolica di O-dealchilazione del destrometrofano, catalizzata da CYP2D6, né di N-dealchilazione, catalizzata da CYP3A4 (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2023).

Duloxetina: la duloxetina è un inibitore moderato dell’enzima CYP2D6 di cui aripiprazolo è substrato. In caso di co-somministrazione la duloxetina può aumentare la concentrazione plasmatica di aripiprazolo per inibizione dell’enzima CYP2D6 e in minor misura di CYP3A4. Nello studio di riferimento, la frazione di pazienti con concentrazione di aripiprazolo superiore al limite massimo terapeutico è risultata pari al 12,8% con duloxetina vs 10,3% senza duloxetina (Margraff et al., 2023) In uno studio precedente, la co-somministrazione dei due farmaci non aveva mostrato un’interazione farmacocinetica significativa (Hendset et al., 2010).

Famotidina: la co-somministrazione di aripiprazolo (dose singola di 15 mg) con famotidina (dose singola di 40 mg) riduce la solubilità di aripiprazolo e quindi il suo assorbimento. Nonostante diminuiscano picco plasmatico e AUC sia di aripiprazolo (Cmax: -37%; AUC: -13%) che del suo metabolita principale (Cmax: -21%; AUC: -15%), l’interazione farmacologica non sembra avere rilevanza clinica.

Farmaci che prolungano l’intervallo QT: in associazione ad aripiprazolo potrebbe verificarsi un effetto di sommazione. La co-somministrazione di con cisapride, dronedarone e tioridazina è controindicata.

Farmaci induttori di CYP3A4 (carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, primidone, efavirenz, nevirapina, iperico): possono aumentare la clearance di aripiprazolo e ridurne la concentrazione plasmatica per induzione dell’enzima CYP3AA. Con carbamazepina, l’AUC e il picco plasmatico di aripiprazolo e del suo metabolita sono diminuiti di circa il 70%. In associazione a carbamazepina raddoppiare il dosaggio di aripiprazolo; l’interruzione della carbamazepina richiede a sua volta una riduzione della dose di aripiprazolo ai valori precedenti la terapia di combinazione. Analogamente alla carbamazepina è possibile che anche altri farmaci potenti induttori del CYP3A4 possano interagire con l’aripiprazolo nello stesso modo e richiedere, quindi, un aggiustamento del dosaggio dell’antipicotico.

Farmaci inibitori di CYP3A4 (ad esempio antimicotici azolici come ketoconazolo, fluconazolo, itroconazolo, inibitori delle proteasi, cimetidina, claritromicina, eritromicina): possono aumentare la concentrazione dell’aripiprazolo per inibizione del metabolismo mediato dall’enzima CYP3A4. La somministrazione di ketoconazolo (200 mg/die per 14 giorni) e aripiprazolo (dose singola di 15 mg) aumenta l’AUC del farmaco antipsicotico e del suo metabolita principale, rispettivamente, del 63% e 77%. L’interazione farmacologica richiede una riduzione del 50% della dose di aripiprazolo. Gli effetti dell’interazione con ketoconazolo a dosi maggiori (400 mg/die) non sono note. E’ possibile che interazioni importanti come questa si verifichino fra aripiprazolo e altri farmaci potenti inibitori del CYP3A4. Da considerare inoltre che, poiché l’aripiprazolo è metabolizzato anche da CYP2D6, enzima che presenta polimorfismo genetico, le persone con attività ridotta di CYP2D6 (metabolizzatori lenti) trattate con aripiprazolo e un potente inibitore del CYP3A4 possono andare incontro a livelli plasmatici di antipicotico più alti di quelli attesi in caso di attività del CYP2D6 normale. Questa situazione può presentarsi anche in pazienti metabolizatori estesi per il CYP2D6, ma trattati con farmaci che inibiscono entrambi gli enzimi citocromiali come ad esempio il ritonavir, che è un potente inibitore di CYP3A4 e un moderato inibitore di CYP2D6 oppure farmaci antiretrovirali boosterati con ritonavir e duloxetina, inibitore di CYP2D6 (Aung et al., 2010). Non sempre comunque variazioni del profilo farmacocinetico si traducono in variazioni clinicamente significative dell’efficacia/tossicità dell’aripiprazolo, pertanto potrebbe essere indicato monitorare la concentrazione terapeutica del farmaco prima di procedere con aggiustamenti del dosaggio quando l’aripiprazolo deve essere somministrato a pazienti in terapia anche con farmaci inibitori del CYP3A4/2D6 (Hahn, Roll, 2016).

Farmaci inibitori di CYP2D6 (chinidina, fluoxetina, paroxetina): possono aumentare la concentrazione plasmatica di aripiprazolo per inibizione farmacometabolica. La co-somministrazione di chinidina (166 mg/die per 13 giorni) e aripiprazolo ha determinato un aumento significativo dell’AUC di aripiprazolo (+112%) e una riduzione, di circa il 35%, dell’AUC del derivato deidro-aripiprazolo. L’interazione farmacologica richiede una riduzione del 50% della dose di aripiprazolo. Un comportamento analogo potrebbe verificarsi anche con fluoxetina e paroxetina verso aripiprazolo; ma non viceversa (fluoxetina e paroxetina sono substrati di CYP2D6) (Food and Drug Administration – FDA, 2022). Anche metoprololo e propranolo in quanto inibitori del CYP2D6 possono aumentare la concentrazione di aripiprazolo (l’interazione è poco significativa nei metabolizzatori lenti del CYP2D6, in cui l’enzima non è funzionale) (Kiss et al., 2020). Analogamente anche idrocodone e osicodone. La sospensione del farmaco inibitore del CYP2D6 comporta l’aumento progressivo della dose di antipsicotico fino alla dose precedente l’inizio della terapia di combinazione.

Fluvoxamina: inibisce il metabolismo dell’aripiprazolo mediato dall’enzima citocromiale CYP2D6, con un effetto simili tra metabolizzatori estesi (attività di CYP2D6 nella norma) e metabolizzatori intermedi (attività di CYP2D6 ridotta). Nello studio clinico di riferimento, la somministrazione di una dose di aripiprazolo (3 mg) in volontari sani trattati per una settimana con fluvoxamina (100 mg/die) ha determinato una riduzione della clearance sistemica dell’aripiprazolo pari al 39% nei metabolizzatori estesi e del 40% nei metabolizzatori intermedi (Azuma et al., 2012).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina e serotonina (SNRI): in associazione a aripiprazolo può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica.

Litio: in uno studio clinico in pazienti istituzionalizzati affetti da schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, la co-somministrazione di litio (concentrazione plasmatica compresa tra 1,0 e 1,4 mEq/L per almeno 5 giorni) e aripiprazolo (30 mg/die) ha indotto un lieve incremento del picco plasmatico e dell’AUC, inferiore al 20%, dell’aripiprazolo e del deidro-aripiprazolo (Citrome et al., 2005). In uno studio di farmacocinetica, la concentrazione sierica allo stato stazionario dell’aripiprazolo, aggiustata per la dose, è aumentata del 43% in associazione a litio (Waade et al., 2009), L’aripiprazolo invece non è risultato modificare né il tempo di picco plasmatico né la concentrazione allo stato stazionario del litio (Boulton et al., 2012). La co-somministrazione dei due farmaci potrebbe richiede un aggiustamento del dosaggio dell’aripiprazolo (Waade et al., 2009).

Metanfetamina: nelle persone con dipendenza da metanfetamina (15 e 30 mg endovena), la somministrazione di aripiprazolo (15 mg/die) non è stata associata ad eventi avversi; l’antipiscotico è risultato aumentare alcuni degli effetti gratificanti e stimolanti prodotti dalla metanfetamina (Newton et al., 2008).

Metoclopramide: la co-somministrazione potenzia gli effetti antidopaminergici dei due farmaci con conseguente aumento del rischio di sintomi extrapiramidalie e sindrome neurolettica maligna. La co-somministrazione non è raccomandata.

Mirtazapina: aripiprazolo e mirtazapina sono metabolizzati dall’enzima citocromiale CYP2D6, e pertanto competono per il legame con l’enzima quando somministrati contemporaneamente. Poiché l’affinità tra aripiprazolo e CYP2D6 è più forte, in caso di co-somministrazione l’enzima metabolizza preferenzialmente l’antipsicotico, il metabolismo della mirtazapina diminusce e la sua concentrazione nel sangue aumenta. In linea teorica l’aumento della concentrazione plasmatica della mirtazapina potrebbe avere rilevanza clinica. La mirtazapina infatti a basso dosaggio lega preferenzialmente i recettori dell’istamina con effetti sedativi, mentre a dosaggio più alto, lega i recettori adrenergici con effetti che possono interferire con il sonno. Nel caso la mirtazapina sia prescritta per contrastare l’insonnia, la co-somministrazione con aripiprazolo potrebbe provocare un effetto opposto come conseguenza della competizione dei due farmaci per il CYP2D6 (Matos et al., 2020).

Omeprazolo: la somministrazione di aripiprazolo per 15 giorni (10 mg/die) non ha modificato il profilo farmacocinetico dell’omeprazolo, ad indicare l’assenza di interazione con la via enzimatica catalizzata da CYP2C19 (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2023).

Venlafaxina: l’associazione di aripiprazolo e venlafaxina (substrato di CYP2D6) non richiede aggiustamenti di dosaggio (Food and Drug Administration – FDA, 2022).

Warfarin: la co-somministrazione di aripiprazolo per 14 giorni (10 mg/die) con warfarin non ha modificato l’indice INR, indicando l’assenza di interazione farmacologica fra i due principi attivi (Agenzia Italiana del farmaco – AIFA, 2023).