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Atenololo

Tenormin, Atenol, Tenoretic e altri

Farmacologia - Come agisce Atenololo?


         

L’atenololo è un beta-bloccante cardioselettivo, ma non cardiospecifico. A basso dosaggio (< 100 mg/die) è cardioselettivo, inibisce preferenzialmente i recettori beta 1 cardiaci con una durata d’azione di più di 24 ore. A dosaggio elevato (> 100 mg/die) blocca anche i recettori beta 2 localizzati a livello vasale e bronchiale. Recettori beta adrenergici sono presenti anche nel pancreas e nel fegato. L’atenololo è privo di attività simpaticomimetica intrinseca (non possiede effetto parziale di beta agonista) e di attività stabilizzante di membrana.

L’atenolo è impiegato nel trattamento dell’ipertensione arteriosa, dell’infarto miocardico e nelle crisi anginose.

A livello cardiaco, l’atenololo riduce la contrattilità miocardica (effetto inotropo negativo); diminuisce il lavoro cardiaco tramite riduzione della frequenza e della gittata cardiaca (riduzione del consumo di ossigeno da parte delle miofibrille del tessuto miocardico); provoca l’allungamento del tempo di riempimento diastolico da cui deriva una migliore perfusione coronarica; favorisce un’equa irrorazione del tessuto miocardico sia nella parte più interna che in quella più esterna.

L’effetto inotropo negativo controindica il farmaco nei pazienti con insufficienza cardiaca non controllata. Nelle esacerbazioni acute di insufficienza cardiaca, l’inizio della terapia con beta-bloccanti richiede cautela per la riduzione pressoria e l’aumento dell’ischemia tissutale.

Come gli altri beta-bloccanti, l’atenololo interferisce con la gluconeogenesi. Può mascherare la tachicardia, le palpitazioni, l’instabilità pressoria, il tremore e l’ansietà provocati dall’ipoglicemia in caso di pazienti affetti da diabete mellito; potrebbe precipitare crisi iperglicemiche per inibizione della glicogenolisi.

Occasionalmente può causare fenomeni di iperglicemia, a causa forse del blocco dei recettori beta 2 presenti sulle cellule pancreatiche, con conseguente inibizione della secrezione insulinica. In questi casi è consigliabile monitorare i livelli di glucosio ematico (impiego dei beta-bloccanti in pazienti affetti da diabete mellito).

L’atenololo aumenta i livelli di trigliceridi e diminuisce la concentrazione degli acidi grassi liberi.

L’atenololo sopprime il rilascio di renina dai reni; blocca il meccanismo della lipolisi indotta da catecolamine con conseguente diminuzione della sintesi di acido arachidonico e di prostaglandine.

Il farmaco inibisce l’aggregazione piastrinica per diminuzione delle prostaglandine e blocco dell’adesione piastrinica indotta da catecolamine.

Altre azioni dell’atenololo comprendono la prevenzione del rilascio di epinefrina durante la coagulazione e un aumento del rilascio di ossigeno ai tessuti.

Come altri beta-bloccanti, senza attività simpaticomimetica intrinseca (ISA) può causare disfunzioni sessuali.

Ipertensione arteriosa
Le linee guida 2007 della European Society of Hypertension/European Society of Cardiology ripropongono la riduzione pressoria, nei pazienti ipertesi, come l’elemento fondamentale per ridurre il profilo di rischio cardiovascolare e relegano in posizione secondaria le caratteristiche peculiari dei farmaci utilizzati. Secondo queste linee guida, pertanto, tutte le classi dei farmaci antipertensivi – diuretici tiazidici, beta-bloccanti, calcio-antagonisti, ACE-inibitori e sartani – sono appropriate come terapia di prima linea, indipendentemente dall’età, in monoterapia o in associazione. A seconda poi della presenza di patologie concomitanti quali diabete, nefropatia, insufficienza cardiaca o malattia vascolare cerebrale, è possibile individualizzare la classe di farmaci più appropriata.

L’atenololo rispetto agli altri beta-bloccanti e ai farmaci appartenenti alle altre classi ha evidenziato un effetto “protettivo” inferiore rispetto all’ictus (incidenza più elevata rispetto agli altri farmaci). Questo aspetto è stato fatto proprio dalle linee guida NICE 2006, nelle quali i beta-bloccanti non rappresentano più un opzione di prima e seconda linea nei pazienti con ipertensione essenziale (in terapia, più del 90% delle prescrizioni di beta-bloccanti riguardano l’atenololo). La posizione delle linee guida NICE 2006 è in parte non condivisa da alcuni autori che sostengono come la minor efficacia verso l’ictus di atenololo (rispetto alle altre classi di farmaci antipertensivi) sia stata riscontrata nei pazienti anziani ma non in quelli giovani (Khan, McAlister, 2006). Sulla base delle evidenze scientifiche, gli effetti sull’ictus dell’atenololo non sono estensibili a tutta la classe dei beta-bloccanti (non possono cioè essere considerati un “effetto di classe’), pertanto la scelta di estendere le evidenze riscontrate per l’atenololo alla classe dei beta-bloccanti da parte del NICE rimane un aspetto controverso.

L’atenololo, somministrato da solo o in associazione con diuretici, risulta efficace in circa il 70% dei pazienti trattati; la riduzione dei valori pressori è raggiunta entro le prime due settimane di trattamento e permane per tutto l’arco della terapia senza richiedere ulteriori aggiustamenti del dosaggio del farmaco.

L’atenololo non interferisce con i riflessi neurovascolari che regolano la pressione arteriosa e pertanto è possibile ottenere il controllo dei valori pressori sia in posizione supina che in posizione eretta senza provocare ipotensione ortostatica.

L’associazione con un diuretico tiazidico, in pazienti affetti da diabete di tipo 2, ha diminuito il rischio di endpoint vascolari a 5 anni (riduzione del 34%) (Curb et al., 1996).

Nel trattamento dell’ipertensione, l’atenololo ha mostrato efficacia terapeutica paragonabile a acebutololo, celiprololo, betaxololo, indenololo, metoprololo a rilascio controllato, nadololo, pindololo a rilascio controllato, propanololo a rilascio controllato, tertalolo; paragonabile a captopril (100 mg), enalapril (20-40 mg), lisinopril (20-80 mg), amlodipina (2,5-10mg), diltiazem (240-360 mg), felodipina (10-20 mg), isradipina (5-20 mg), nifedipina a rilascio controllato (20-40 mg), verapamil a rilascio controllato (240 mg), nitrendipina (20-40 mg); doxazosin (1-16 mg), ketanserina (40-80 mg), alfa-metildopa (1500 mg) (Alison et al., 1991).

In caso di ipertensione associata a diabete di tipo 2 (l’ipertensione arteriosa interessa tra il 20% e il 60% dei pazienti diabetici), la riduzione dei valori pressori indotta da atenololo è risultata efficace nel prevenire le complicanze del diabete. In particolare la diminuzione della pressione a valori al di sotto di 150/80 mmHg, rispetto ad una dimensione più blanda al di sotto di 180/105 mmHg, ha ridotto del 24% il rischio di complicanze correlate al diabete, del 32% il rischio di morte correlata a diabete, del 37% il rischio di endpoint microvascolari, del 44% il rischio di ictus e del 56% il rischio di insufficienza cardiaca. L’efficacia dell’atenololo è risultata sovrapponibile a quella evidenziata con captopril e l’abbassamento della pressione arteriosa 150/80 mmHg ha rappresentato un obiettivo efficace per ridurre il rischio di complicanze diabetiche a lungo termine (studio UKPDS 38 – United kingdom Prospective diabetes Study 38, 1998).

Nello studio UKPDS, non sono stati associti effetti avversi sul metabolismo glucidico di atenololo rispetto al captopril: nessuna differenza è stata osservata fra i due farmaci per frequenza d episodi ipoglicemici e valori lipidemici. Nel gruppo di pazienti trattati con atenololo è stato riscontrato un incremento ponderale maggiore rispetto al captopril (+3,4 kg vs +1,6 kg rispettivamente con atenololo e captopril) e, solo per i primi 4 anni di follow up, valori di emoglobina glicosilata più elevata (7,5% vs 7% rispettivamente con atenololo e captopril). Dopo ulteriori 4,4 anni di follow up, nessuna differenza per l’emoglobina glicosilata era più rilevabile fra i due gruppi di trattamento.

Per gli effetti sulla glicemia (effetto diabetogeno), l’uso dei beta-bloccanti in pazienti diabetici è considerata un’opzione secondaria. Di fatto la relazione fra uso di beta-bloccanti e rischio di sviluppare diabete non è chiara. In una network metanalisi che ha preso in considerazione 22 studi controllati e randomizzati (143.153 pazienti), il rischio di sviluppare diabete, rispetto ai diuretici, è risultato simile per i beta-bloccanti (OR 0,90, 95% IC 0,75-1,09) minore, in ordine decrescente per calcio-antagonisti (OR 0,75, 95% IC 0,62-0,90), ACE-inibitori (OR 0,67, 95% IC 0,56-0,80) e per i sartani (OR 0,57, 95% IC 0,46-0,72) (uno dei limiti di questa analisi risiede nel fatto che solo in una piccola parte degli studi considerati l’incidenza di diabete di nuova diagnosi è stato un esito predeterminato) (Elliott, Meyer, 2007).

Rispetto alle varie classi di farmaci antipertensivi, l’atenololo è risultato meno efficace nella prevenzione dell’ictus. Nello studio ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardio Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm) l’atenololo è stato confrontato con amlodipina nel trattamento di pazienti con ipertensione più almeno altri tre fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti, età media di 63 anni, 77% maschi, 95% bianchi, presentavano ipertensione trattata (sistolica almeno 140 mmHg o diastolica almeno 90 mmHg) o non trattata (sistolica almeno 140 mmHg o diastolica almeno 100 mmHg). I trattamenti terapeutici comprendevano atenololo 50/100 mg/die in associazione, quando necessario, con bendroflumetiazide e potassio, e amlodipina 5-10 mg/die, in associazione a perindopril 4-8 mg/die quando richiesto. Il target pressorio era stato fiassato a < 140/90 mmHg oppure a < 130/80 mmHg nei pazienti diabetici. Dopo un follow up mediano d 5,5 anni (la durata preventivata dello studio era di 6 anni), l’endpoint principale (infarto miocardico non fatale più coronaropatia fatale) è risultato simile fra i due trattamenti (numero di eventi: 474 vs 429 rispettivamente con atenololo (monoterapia o associazione) e amlodipina (monoterapia o in associazione). L’associazione amlodipina (5-10 mg/die) più perindopril (4-8 mg/die) ha indotto un abbassamento della pressione arteriosa leggermente più spinta rispetto ad atenololo (50-100 mg/die) più bendroflumetazide (1,25-2,5 mg/die) – riduzione ulteriore di 2,7 mmHg per la pressione sistolica a favore di amlodipina più perindopril – con un vantaggio sul profilo del rischio cardiovascolare maggiore di quello atteso, considerando gli esiti di alcuni endpoint secondari, non completamente giustificabile, secondo gli autori dello studio, dalla sola riduzione pressoria. Per quanto concerne gli endpoint secondari, nei pazienti trattati con amlodipina e perindopril, rispetto al gruppo atenololo più diuretico, l’incidenza di eventi coronarici è risultata inferiore del 13%, quella di eventi cardiovascolari e di procedure di rivascolarizzazione è risultata inferiore del 16%, la mortalità cardiovascolare e totale è risultata inferiore rispettivamente del 24% e dell’11%, l’incidenza di ictus fatale e non è stata inferiore del 23%. Non sono state invece riscontrate differenze fra i due trattamenti per scompenso cardiaco, infarto miocardico silente e aritmie (Dahlof et al., 2005).

In una metanalisi di 13 studi randomizzati, che ha incluso anche lo studio ASCOT-BPLA, la terapia con beta-bloccanti è stata associata ad un rischio di ictus maggiore rispetto alle altre classi di farmaci antipertensivi (differenza assoluta: 3,18% vs 2,96%); questa tendenza non comprende il rischio di infarto miocardico o di mortalità per tutte le cause (Lindholm et al., 2005). In una revisione della Cochrane, i beta-bloccanti (nel 75% dei pazienti il beta-bloccante usato era l’atenololo) sono risultati più efficaci rispetto al placebo o a nessun trattamento nel ridurre il rischio di ictus (1,8% vs 2,3%), meno efficaci rispetto ai calcio-antagonisti (differenza assoluta: 0,6%) e agli ACE-inibitori/sartani (differenza assoluta: 1,5%). Rispetto ai diuretici, il rischio di ictus è risultato sovrapponibile a quello dei beta-bloccanti cardioselettivi (Wiysonge et al., 2007).

I risultati dello studio ASCOT-BPLA e della metanalisi di Lindholm sono stati recepiti dalle linee guida NICE 2006.

Nello studio LIFE (Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan Intervention For
Enspoint reduction in hypertension study), l’atenololo è stato confrotato con losartan in pazienti con ipetensione essenziale (160-200/95-115 mmHg) e ipertrofia ventricolare sinistra per verificare l’impatto dei due schemi terapeutici su infarto miocardico, ictus e morte cardiovascolare (endpoint composito primario). I risultati hanno evidenziato, a fronte di una riduzione pressoria sovrapponibile (30,2/16,6 vs 29,1/16,8 mmHg rispettivamente con losartan e atenololo), un’efficacia maggiore del losartan rispetto all’atenololo, in particolare nel sottogruppo di pazienti diabetici (riduzione del rischio dell’endpoint principale pari al 24% (p=0,031) e riduzione della mortalità per tutte le cause pari al 39% (p=0,002)). Il losartan ha evidenziato inoltre un’azione più incisiva sull’ictus rispetto all’atenololo, mantenendo un‘efficacia sovrapponibile verso l’infarto miocardiaco. Nella popolazione arruolata nello studio, il numero di eventi relativi all’endpoint principale è stato di 588 (27,9 per 1000 pazienti/anno) vs 508 (23,8 per 1000 pazienti/anno) rispettivamente con atenololo e losartan (p=0,021); il numero di morti per cause cardiovascolari è stato rispettivamente di 204 vs 234 (p=0,206); il numero di ictus non fatale e fatale è stato rispettivamente di 232 vs 309 (p=0,001) e il numero di infarto miocardico, fatale e non fatale, è stato di 198 vs 188 (p=0,491) (Dahlof et al., 2002; Lindholm et al., 2002). Il profilo di efficacia più favorevole osservato con losartan rispetto all’atenalolo potrebbe in parte essere giustificato dagli effetti del losartan sulla frazione delle lipoproteine HDL (riduzione della frazione HDL piò contenuto con losartan) (Olsen, 2009).

Nei pazienti con arteriopatia periferica, il trattamento antipertensivo, peggiorando l’ischemia, può causare claudicatio nei soggetti asintomatici. In uno studio che ha valutato atenololo e nifedipina in pazienti con claudicatio intermittente stabilizzata, nessuno dei due farmaci, dopo 4 settimane di terapia, aveva evidenziato effetti avversi sulla claudicatio, sulla distanza di marcia o sulla temperatura alle estremità inferiori (Solomon et al., 1991).

L’atenololo è risultato efficace nel ridurre l’ipertensione arteriosa e il rischio di pre-eclampsia in pazienti in gravidanza. Il suo impiego non è stato associato a ittero, distress, respiratorio o ipoglicemia nel neonato; ha ridotto il peso corporeo del bambino quando somministrato nel secondo trimestre di gravidanza (Blake et al., 1991).

Nel trattamento dell’ipertensione in gravidanza, l’atenololo (100-150 mg/die) ha mostrato attività terapeutica simile ad alfa-metildopa (500-2000 mg/die), ketanserina (80-120 mg/die), verapamil (360-480 mg/die), labetalolo (600-1200 mg/die), pindololo (10-20 mg/die) (Alison et al., 1991).

Infarto miocardico
Il trattamento con atenololo nei pazienti infartuati ha determinato una riduzione della mortalitàdi circa il 30%. Il farmaco è risultato efficace nel ridurre la sintomatologia dolorosa contemporaneamente alla riduzione del consumo di ossigeno da parte del cuore, mostrando così come l’effetto antalgico sia legato alla diminuzione del lavoro cardiaco. Tale effetto è accompagnato da un minor consumo di antalgici oppiacei.

L’atenololo diminuisce di circa il 30% le dimensioni della zona infartuata (minore liberazione di CK-MB e minima variazione dell’ampiezza dell’onda R. L’azione cardioprotettiva è tanto maggiore quanto più precoce è la somministrazione del farmaco (12 ore dalla comparsa dei sintomi).

L’atenololo ha mostrato efficacia nel ridurre l’incidenza di aritmie (extrasistoli ventricolari, tachicardie ventricolari) e il consumo di farmaci antiaritmici in caso di pazienti con segni clinici di infarto (evidenziati con ECG) o a rischio. In quest’ultima categoria di pazienti, l’atenololo risulta efficace nel ridurre il rischio che si manifesti un infarto miocardico (49% dei pazienti ha manifestato un infarto in terapia con atenololo vs 66% dei pazienti del gruppo controllo).

L’atenololo ha mostrato buona tolleranza emodinamica, elettrofisiologica (non modifica la conduzione intratriale ed intrafascicolare), respiratoria (non incrementa il rischio di broncospasmo) quando somministrato nella fase acuta dell’infarto miocardico.

Nello studio INVEST (International verapamil SR-trandolapril), sono stati confrontati l’atenololo con il verapamil a rilascio continuato in pazienti con precedente infarto miocardico. I due farmaci hanno evidenziato efficacia sovrapponibile sia nel controllo pressorio sia nel ridurre il rischio di un primo evento cardiovascolare (endpoint primario composito per morte per ogni causa, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale). Il gruppo trattato con il calcio antagonista ha mostrato un andamento più positivo, rispetto al beta-bloccante, per angina (12,0% vs 14,3% p=0,07) e ictus (1,4% vs 2,0% p=0,06) (Bangalore et al., 2008).

Angina pectoris
Nel trattamento dell’angina stabile, i beta-bloccanti sono considerati farmaci di prima scelta al pari dei nitrati, soprattutto nei pazienti che presentano anche ipertensione arteriosa o pregresso infarto miocardico. I beta-bloccanti sono risultati efficaci nel ridurre la frequenza degli episodi anginosi sintomatici e asintomatici e nell’aumentare la tolleranza allo sforzo; bloccano la tachicardia riflessa che può essere provocata dalla nitroglicerina.

Nei pazienti con angina stabile, l’atenololo riduce la frequenza degli attacchi (del 46-52% con dosi di 200 mg/die), il consumo di nitroglicerina (del 58-60%) e incrementa la durata dell’attività fisica (del 28-78%). La riduzione della frequenza di crisi anginose (slivellamento del tratto S-T dell’ECG) è risultata maggiore con atenololo (100 mg/die) rispetto a isosorbide mononitrato (80 mg/die), a nifedipina (30-60 mg/die), pindololo (15 mg/die) (Alison et al., 1991).

L’efficacia dell’atenololo nell’eliminare o ridurre i sintomi nei pazienti affetti da angina è da ricondurre agli effetti su frequenza cardiaca e contrattilità. Diminuendo la contrattilità e abbassando la pressione, l’atenololo riduce la richiesta di ossigeno da parte del cuore.

L’atenololo sembra capace di ridurre gli episodi di ischemia diurna in caso di pazienti affetti da ischemia silente.

Nel trattamento dell’angina pectoris, l’atenololo è risultato più efficace di bisoprololo nel migliorare la durata dell’attività fisica; più efficace di pindololo nel ridurre gli attacchi anginosi; più efficace di bopindololo e celiprololo nel ridurre il consumo di ossigeno da parte del cuore (prodotto frequenza cardiaca/pressione arteriosa) (Alison et al., 1991). Ha mostrato attività terapeutica simile a diltiazem, nicardipina, nicorandil, ossifedrina. Simile a nifedipina nel migliorare l’attività fisica; più efficace nel ridurre il lavoro cardiaco, la depressione nel tratto S-T dell’ECG, la frequenza degli attacchi anginosi (Shapiro et al., 1989).

Etilismo
In caso di pazienti etilisti in crisi astinenziale, l’impiego di atenololo risulta diminuire la richiesta di un trattamento affiancato con benzodiazepine; qualora questo risultasse comunque necessario, la dose di benzodiazepine somministrata è risultata minore nei pazienti già in terapia con atenololo (Kraus et al., 1985).