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Bacillus Clausii

Enterogermina, Biogermin

Farmacologia - Come agisce Bacillus Clausii?

Il Bacillus clausii è un bacillo gram-positivo non residente nella flora batterica intestinale, utilizzato in terapia come probiotico.

La flora batterica intestinale svolge attività di tipo immunitario a livello dell’intestino tenue, interviene nel metabolismo degli acidi biliari a livello del colon e nell’assorbimento di diverse vitamine del gruppo B, K e acido folico e impedisce la colonizzazione di microrganismi patogeni per l’organismo tramite un meccanismo di esclusione competitiva. Insieme alla mucosa intestinale e al suo sistema immunitario (GALT, gut-associated lymphoid tissue), la flora batterica intestinale forma una barriera mucosale che garantisce la normale attività intestinale.

Nel feto l’intestino è sterile, la contaminazione batterica che porterà alla formazione della flora batterica intestinale avviene subito dopo la nascita e dipenderà dal tipo di parto (spontaneo, cesareo), dall’alimentazione (allattamento al seno oppure artificiale o misto) e dall’ambiente. Circa il 40-50% della flora microbica intestinale rimane stabile per tutta la durata della vita. Con il divezzamento e l’introduzione scaglionata dei vai cibi, la flora batterica intestinale andrà ad assumere un profilo caratteristico per ciascun individuo. Altri fattori che sono in grado di modificare la flora batterica comprendono eventuali malattie in particolare di tipo infettivo, antibiotici, radioterapia e trattamenti similari; meno significativi sono l’appartenenza al gruppo etnico e le condizioni climatico-ambientali.

La quantità di microrganismi che compongono la flora batterica intestinale ammonta ad un valore pari a 1014; si tratta di microrganismi che nella maggior parte dei casi non formano spore e sono strettamente anaerobi, cioè si sviluppano in assenza di ossigeno. Le varie specie batteriche e micotiche colonizzano nicchie differenti del tratto gastrointestinale: nello stomaco troviamo (10-103 Cfu/ml, dove Cfu sta per “unità formanti colonie“) lactobacilli, streptococchi, stafilococchi, enterobatteri, funghi; nel duodeno e nel digiuno (102-105 Cfu/ml) oltre ai ceppi presenti nello stomaco troviamo anche bifidobatteri; nell’ileo e nel cieco (103-109 Cfu/ml) sono presenti in aggiunta batteroidi, lactobacilli e clostridii; nel colon (1010-1012 Cfu/ml) la popolazione di patogeni comprende batteroidi, eubatteri, bifidobatteri, clostridii, streptococchi, fusobatteri, enterobatteri, stafilococchi e funghi.

Alcuni batteri, fra cui il Bacillus clausii, possono essere somministrati per via esogena come “probiotici“. I probiotici, il cui termine etimologicamente significa “a favore della vita“, sono definiti come “organismi vivi che una volta ingeriti in quantità sufficiente (almeno 1 milione di unità per grammo di prodotto) sono in grado di esercitare effetti benefici all’organismo ospite“ (Ministero della Salute, 2011). I probiotici, sono microrganismi in grado di mantenere le proprie caratteristiche durante la conservazione, non patogeni, privi di effetti collaterali (produzione di gas, azo e nitroreduttasi), resistenti agli acidi grassi e sali biliari, in grado di colonizzare l’intestino e di produrre sostanze antimicrobiche (batteriocine, acido lattico, perossido d’idrogeno, proteasi), con attività trofica sulla mucosa intestinale e stimolante il sistema immunitario gastrointestinale. La terapia con probiotici è finalizzata al mantenimento dell’equilibrio della flora batterica intestinale per favorirne la normale attività in caso di patologie che si accompagnano a dismicrobismo intestinale, ma che possono anche interessare altri sistemi o apparati.

La maggior parte dei probiotici appartiene alle linee dei Lactobacilli e dei Bifidobatteri, batteri gram-positivi comunemente presenti nell’intestino dell’uomo, ma non solo; negli ultimi anni sono stati selezionati ceppi che non rientrano tra quelli che normalmente colonizzano il tratto gastrointestinale, come il Bacillus clausii.

I probiotici sono risultati efficaci nel trattamento della diarrea acuta nel diminuire durata e sintomatologia; in caso di malattie intestinali infiammatorie croniche sono risultati efficaci nel ridurre la produzione di citochine infiammatorie (malattia di crohn) e nel favorire la remissione dei sintomi (rettocolite ulcerosa); hanno evidenziato un effetto di profilassi in caso di infezioni respiratorie ricorrenti e di riduzione delle recidive in caso di otite media acuta (Zuccotti et al., 2008).

Il Bacillus clausii (precedentemente classificato come Bacillus subtilis nella specialità medicinale Enterogermina), non residente nella flora batterica intestinale è un probiotico somministrato per via orale sotto forma di spore appartenenti a 4 ceppi diversi: O/C, N/R, SIN, T. Le spore, gastroresistenti e termoresistenti, passano indenni attraverso lo stomaco per arrivare nell’intestino dove trovano un ambiente favorevole al loro sviluppo (germinazione). A livello intestinale, il Bacillus clausii esplica la propria azione terapeutica tramite: 1) inibizione dell’accrescimento di microrganismi patogeni con la produzione di composti antimicrobici capaci di esercitare un effetto antagonista nei confronti di tali batteri o con la competizione per l’adesione alle cellule epiteliali o per le sostanze nutrienti; 2) alterazione del metabolismo microbico intestinale tramite un’aumentata attività enzimatica e la soppressione dell’attività di enzimi dannosi; 3) ricostituzione dell’integrità della mucosa intestinale; 4) modificazione dell’immunoregolazione in particolare tramite l’aumento del rilascio di interleuchina-10 e fattore di crescita trasformante (TGF) beta, la riduzione del fattore di necrosi tumorale (TNF) e l’aumento della secrezione di IgA.

Il Bacillus clausii è risultato produrre sostanze antibiotiche efficaci verso ceppi batterici, muffe e lieviti; stimolare l’attività dei monociti e dei linfociti T; incrementare, in vitro, l’attività fagocitaria e la citotossicità dei macrofagi; potenziare (in vivo) l’attività delle cellule NK (Natural Killer); inibire sostanze in grado di danneggiare il DNA (genotossine) come 4-nitrochinolina-1-ossido, N-metil-N-nitro-nitrosoguanidina, 2-amino-3,4-dimetilimidazo[4,5]chinolina e aflatossina B1 (Cenci et al., 2008).

Il Bacillus clausii è in grado di produrre la vitamina B12, la biotina, cofattore enzimatico fisiologico coinvolto nel metabolismo di carboidrati e lipidi, e la vitamina K favorendone l’assorbimento intestinale.

Gli effetti immuno-modulanti e antinfiammatori esercitati dal Bacillus clausii risultano dipendere dalla capacità del microrganismo di modulare l’espressione genica sia attraverso meccanismi di sovrastimolazione (up-regulation) che sottostimolazione (down-regulation). L’analisi istologica di tessuti prelevati dal duodeno di pazienti con lieve esofagite, trattati con esomeprazolo per un mese, randomizzati a ricevere oppure a non ricevere spore di Bacillus clausii, ha evidenziato effetti di up-regulation e down-regulation, rispettivamente, a carico di 158 e 265 geni coinvolti nei processi immunologici, infiammazione, crescita e apoptosi cellulare, differenziazione cellulare, invio di segnali tra cellule, processi di adesione cellulare, meccanismi di trascrizione e trasduzione (Di caro et al., 2005).

Le spore di Bacillus clausii possiedono inoltre resistenza poliantibiotica che conferisce protezione verso l’attività citotossica degli antibiotici. Gli antibiotici infatti tendono a modificare in modo duraturo la flora batterica intestinale, variando il rapporto numerico fra le specie e fra le specie sensibili o resistenti all’antibiotico stesso. Inoltre la resistenza acquisita verso un determinato tipo di antibiotico da parte di un batterio può essere trasferita ad un batterio di specie diverse con il rischio di annullare l’azione terapeutica degli antibiotici. Il Bacillus clausii è risultato resistente ai seguenti antibiotici (fra parentesi la concentrazione): penicillina (10 UI/ml), dicloxacillina (10 mcg/ml), tobramicina (10 mcg/ml), cefazolina (20 mcg/ml), tetraciclina (100 mcg/ml), cloramfenicolo (100 mcg/ml), cicloserina (100 mcg/ml), isoniazide (100 mcg/ml), streptomicina (1000 mcg/ml), neomicina (1000 mcg/ml), sulfamidici (1000 mcg/ml). In vitro la resistenza verso tobramicina, kanamicina e amikacina è risultata dipendere da un gene (aadD2) specifico del Bacillus clausii (ceppo SIN) e non trasferibile ad altri microrganismi per coniugazione (Bozdogan et al., 2003).

Il Bacillus clausii quindi può essere somministrato durante la terapia antibiotica per contrastarne gli effetti sulla flora batterica intestinale. La somministrazione di spore di Bacillus clausii (2 miliardi di spore/5 ml 3 volte/die) in associazione alla terapia antibiotica di eradicazione dell’Helicobacter pylori (rabeprazolo 20 mg/die più claritromicina 1 g/die più amoxicillina 1 g/die) per 14 giorni ha diminuito l’incidenza di nausea, diarrea e dolore epigastrico nei pazienti trattati rispetto al gruppo placebo (Nista et al., 2004).

Nel trattamento della diarrea acuta in pazienti pediatrici (età: 3-36 mesi) la somministrazione di spore di Bacillus clausii non è risultata più efficace della semplice reidratazione nel ridurre la durata della diarrea (115,5 vs 118,0 ore; p=0,76), il numero di scariche giornaliere e la consistenza delle feci a differenza di quanto osservato per Lactobacillus casei rhamnosus GG e per la miscela composta da L. delbrueckii var bulgaricus, L. acidophilus, Streptococcus thermophilus, B. bifidum (entrambi i preparati probiotici sono risultati statisticamente più efficaci rispetto alla reidratazione orale) (Canani et al., 2007).

Per i suoi effetti a livello di risposta immunitaria si ritiene che il Bacillus clausii possa essere utilizzato nel trattamento delle allergie in bambini atopici. Questi bambini presentano valori di IgE più elevati, indice di allergia in atto o potenziale, e uno spostamento dell’equilibrio dei linfociti T helper (Th) a favore del sottotipo 2 (Th1< Th2), condizione che predispone a sviluppare infezioni del tratto respiratorio. I linfociti Th1 sono coinvolti nella difesa dell’organismo contro i microrganismi infettivi e nella regolazione della tolleranza immunologica; i linfociti Th2 sono invece coinvolti nella risposta immunologica umorale (produzione di anticorpi) verso i parassiti vermiformi (elminti) e le proteine eterogenee. I linfociti Th1 rilasciano interferone gamma, Tumor necrosis factor (TNF) (alfa, beta) e interleuchina-2, i linfociti Th2 producono diversi tipi di interleuchine (4, 5, 13), inducono la sintesi di IgE e favoriscono l’infiltrazione di eosinofili. La somministrazione di Bacillus clausii è risultata stimolare la risposta dei Th1 e controbilanciare la polarizzazione verso i Th2 (incremento dei livelli di interleuchina-10 e di TGF beta).

E’ stato ipotizzato che la maggior diffusione di forme di allergia atopica nella popolazione pediatrica possa dipendere dalle migliori condizioni igieniche di vita (“teoria igienica“). In base a questa teoria lo scarso contatto con agenti infettivi avrebbe indotto una minor stimolazione dei linfociti Th1 a favore dei Th2 con conseguente aumento della concentrazione di IgE e di risposte IgE-mediate e di eosinofilia locale e periferica, condizioni che predispongono allo sviluppo di atopia.

In bambini allergici con infezioni respiratorie ricorrenti (età media: 4,4 anni), la somministrazione di spore di Bacillus clausii (Enterogermina 2 volte/die corrispondente a 2 miliardi di spore/5 ml 2 volte al giorno) per 4 settimane, nel periodo estivo, ha comportato la riduzione della concentrazione di interleuchina-4 nel secreto nasale (p< 0,01) (citochina rilasciata dai Th2) e l’aumento dei livelli di interferone gamma (p<0,05), interleuchina-12 (responsabile insieme all’interferone gamma della differenziazione del linfocita T in Th1) (p<0,001), TGF beta (p<0,05) e interleuchina-10 (p<0,05) (Ciprandi et al., 2004). Analogamente è stato osservato anche in giovani adulti (età media: 22,3 anni) affetti da rinite allergica, nei quali la somministrazione di spore di Bacillus clausii per 4 settimane (Enterogermina: 2 miliardi di spore/5 ml 3 volte/die) ha ridotto in modo significativo la concentrazione di citochine presenti nel secreto nasale confermando gli effetti immuno-modulanti osservati nei bambini atopici. In particolare sono risultati diminuiti i livelli di interleuchina 4 (p=0,004) e aumentati i livelli di citochine antinfiammatorie quali interferone gamma (p=0,038), TGF (fattore di crescita trasformante) beta (p=0,039) e di interleuchina 10 (p=0,009) (Ciprandi et al., 2005).

In uno studio pilota, la somministrazione di spore di Bacillus clausii (Enterogermina, 2 miliardi di spore 3 volte al giorno per tre settimane) durante la stagione dei pollini, a ragazzi di età compresa fra 12 e 15 anni con rinite allergica ha determinato una riduzione del consumo di levocetirizina “al bisogno“: i giorni in cui i ragazzi hanno fatto ricorso all’antistaminico sono stati 8,1+/-1,7 vs 11,1+/-2,2 giorni rispettivamente nel gruppo trattato con il probiotico e in quello non trattato. Il trattamento con il Bacillus clausii ha ridotto in modo significativo il punteggio attribuito ai sintomi nasali (TSS, Totale Symptom Score) (gruppo trattato con il probiotico: 7+/-0,8 vs 3,7+/-0,7 rispettivamente al basale e dopo il trattamento, p=0,049), l’eosinofilia nasale (concentrazione di cellule eosinofile nella secrezione nasale) (gruppo trattato con il probiotico: 10,4+/-2,9 vs 6,3+/-1,9 rispettivamente al basale e dopo il trattamento, p=0,048). Nel gruppo di pazienti trattati solo con levocetirizina “al bisogno“ sia la diminuzione del TSS sia quella osservata per l’eosinofilia nasale non ha raggiunto la significatività statistica (TSS prima e dopo il trattamento: 6,9+/-0,9 vs 4+/-0,8, p=0,51; eosinofilia nasale prima e dopo il trattamento: 10,2+/-2,8 vs 7,7+/-2,3, p=0,69) (Ciprandi et al., 2005a).

Il Bacillus clausii ha evidenziato efficacia nel ridurre l’incidenza di infezioni ricorrenti dell’apparato respiratorio in età pediatrica anche in bambini non allergici. Lo studio è stato condotto in bambini di età compresa fra 3 e 6 anni con almeno 6 episodi infettivi negli ultimi 12 mesi; parte dei bambini (18 nel gruppo tratto e 19 nel gruppo controllo su un totale di 80 bambini) erano allergici ed erano liberi di ricorrere a desloratadina “al bisogno“. La somministrazione di spore di Bacillus clausii (Enterogermina 3 volte/die ogni dose contenente 2 miliardi di spore/5 ml) per 3 mesi ha determinato sia riduzione dei giorni con infezione acuta (11,7+/-4,8 vs 14,37+/-6,3 giorni rispettivamente gruppo trattato con il probiotico e gruppo controllo, non trattato; p=0,037) sia il numero di episodi infettivi (3,2+/-0,8 vs 3,9+/-0,8). Nel gruppo di bambini con allergia la riduzione dei giorni di infezione acuta è stata pari a 13,44+/-4,6 vs 15,36+/-7,4 rispettivamente con e senza Bacillus clausii. Analogamente è stato osservato nei successivi 3 mesi di follow up, in cui i bambini trattati con il probiotico hanno sperimentato un minor numero di episodi acuti (1,95+/-0,9 vs 3+/-1) e un minor numero di giorni con infezioni respiratorie ricorrenti (6,6+/-3,1 vs 10,92+/-5 giorni, p=0,049; sottogruppo di bambini atopici: 7,72+/-2,9 vs 13,1+/-5,3 giorni, p=0,039). L’incidenza di effetti avversi è risultata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento; nessun paziente ha interrotto lo studio per effetti collaterali correlati al farmaco (Marseglia et al., 2007).

Il Bacillus clausii è stato studiato come possibile supporto terapeutico per ripristinare una corretta flora batterica intestinale nei pazienti con sindrome dell’intestino contaminato (SIBO, Small Intestinal Bacterial Overgrowth, anche nota come Contaminazione Batterica Intestinale). In uno studio di fase IV, sponsorizzato dalla ditta produttrice di Enterogermina, pazienti con sindrome dell’intestino irritabile e contaminazione batterica intestinale (SIBO) sono stati randomizzati a ricevere spore di Bacillus clausii (2 miliardi/5 ml tre volte/die) per un mese oppure metronidazolo (250 mg tre volte/die per una settimana). L’endpoint principale era rappresentato dal tasso di eradicazione della SIBO a 30 giorni. Gli endpoint secondari comprendevano: 1) tasso di recidiva della SIBO a 90 giorni; 2) miglioramento dei sintomi associati alla sindrome dell’intestino irritabile; 3) percentuale di pazienti con un sollievo soddisfacente dei sintomi dovuti alla sindrome dell’intestino irritabile e della tensione/gonfiore intestinale o del dolore intestinale; 4) miglioramento della qualità di vita del paziente con sindrome dell’intestino irritabile. Al termine dello studio il metronidazolo è risultato superiore al trattamento con spore di Bacillus clausii per quanto riguarda l’esito clinico principale (eradicazione della SIBO a 30 giorni, popolazione ITT “Intention to treat“: 28,4% vs 54,5%, p=0,0003) sia nel sottogruppo con positività al test H2 (26,6% vs 52,1%, p=0,0002) sia nel sottogruppo di pazienti con patologia tiroidea. Per quanto riguarda gli esiti clinici secondari il metronidazolo è risultato superiore a Bacillus clausii nell’eradicazione della SIBO anche a 90 giorni (popolazione ITT: 26,6% vs 50,4%, p=0,0004) e nel ridurre il tasso di recidiva (15,2% vs 41,9%, p=0,0054). Il Bacillus clausii presentava un punteggio totale migliore rispetto al metronidazolo, al basale, in termini di Qualità di vita (questionario IBS-QOL): i due trattamenti hanno evidenziato un miglioramento graduale del punteggio, dall’inizio del trattamento fino all’ultima visita, dello stesso ordine di grandezza. Al termine del trattamento, il gruppo di pazienti in terapia con Bacillus clausii ha evidenziato una risoluzione dei sintomi associati a IBS (14,7% vs 1,7%, p=0,0055) o del dolore addominale (13,7% vs 3,4%, p=0,306) maggiore rispetto al gruppo trattato con metronidazolo. Dopo 30 giorni, si è verificata un’inversione di tendenza: la risoluzione dei sintomi associati a IBS è risultata pari a 31,3% vs 11,5% (p=0,0007) rispettivamente con metronidazolo e Bacillus clausii e la risoluzione del dolore addominale è risultata pari al 30,4% vs 11,5% (p=0,0008). L’incidenza di eventi avversi è stata pari al 5,5% vs 6,6% rispettivamente con Bacillus clausii e metronidazolo. Nel gruppo trattato con metronidazolo effetti avversi gravi (grado 3) sono stati emicrania e vomito (2 pazienti su 121), mentre con Bacillus clausii sono stati broncopneumopatia e infezioni del tratto respiratorio (2 pazienti su 109) (Gabrielli et al., 2009).