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Candesartan

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Farmacologia - Come agisce Candesartan?


         

Il candesartan è un farmaco antipertensivo che appartiene alla classe degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARB, Angiotensin II receptor blockers).
L’angiotensina II, ormone vasoattivo e principale effettore del sistema renina-angiotensina-aldosterone, è implicato nella patogenesi dell’ipertensione essenziale e altre malattie cardiovascolari (ipertensione reno-vascolare, insufficienza cardiaca congestizia).
L’azione di candesartan si basa sull’antagonismo competitivo dei recettori dell’angiotensina II (AT1), che impedisce il legame dell’angiotensina II al recettore. Il candesartan è selettivo per i recettori AT1 e non si lega ad altri recettori ormonali o canali ionici implicati nella regolazione cardiovascolare. Il suo meccanismo d’azione provoca l’aumento dose-dipendente dei livelli plasmatici di renina, angiotensina I, angiotensina II e un decremento delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone. In questo modo vengono antagonizzati effetti indotti da angiotensina II quali vasocostrizione, rilascio di aldosterone e catecolamine, rilascio di arginina vasopressina, regolazione dell’equilibrio idrosalino e stimolazione della crescita cellulare, che sono mediati dal recettore AT1, e che sono responsabili dell’aumento di pressione arteriosa.
Il candesartan somministrato una volta al giorno causa una riduzione significativa della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore con una piccola differenza tra concentrazione minima e concentrazione massima durante l’intervallo fra dosi.
Gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II provocano un abbassamento della pressione riducendo la contrazione dei vasi periferici senza influenzare la frequenza cardiaca e attivare risposte riflesse potenzialmente pericolose.

I farmaci antagonisti del recettore dell’angiotensina II agiscono secondo un meccanismo d’azione differente dagli ACE-inibitori, altra classe di farmaci antipertensivi. Gli ACE-inibitori ostacolano l’attività dell’enzima responsabile della conversione di angiotensina I in angiotensina II (enzima di conversione dell’angiotensina, ACE) e bloccano quindi la produzione di questo ormone. Questo enzima esplica altre azioni, tra cui la degradazione del peptide bradichinina in frammenti inattivi. L’inibizione dell’attività dell’ACE da parte degli ACE-inibitori provoca quindi un aumento dei livelli di bradichinina, che comporta la comparsa di effetti collaterali (tosse, angioedema). Il candesartan non genera questi effetti o li genera in misura minore, come si evince da alcuni studi clinici, perché non agisce sulla produzione di angiotensina ma sulla sua attività a livello recettoriale (Barreras, Gurk-Turner, 2003; Israili, 2000; Tanser et al., 2000).

A livello renale il candesartan riduce la resistenza vascolare e incrementa il flusso renale. Poiché il tasso di filtrazione glomerulare non viene influenzato, la frazione di filtrazione ne risulta ridotta, con conseguente decremento della pressione a livello dei capillari glomerulari (Fridman et al., 2000; Husain et al., 2011; Lansang et al., 2000).

Uno studio che ha coinvolto più di 700 pazienti ipertesi (livelli pressori > 140/90 mmHg), compresi alcuni affetti anche da diabete, ha dimostrato un’efficacia significativa del candesartan nel ridurre i livelli pressori. La somministrazione di 8 mg di candesartan per 4/6 settimane ha riportato, infatti, una normalizzazione della pressione nei pazienti, con riduzione di circa 20 mmHg (El Feghali et al., 2007; El Feghali et al., 2007a).

In pazienti affetti da ipertensione e diabete di tipo II, trattati con candesartan a dosi da 8 mg a 16 mg per 12 settimane, non sono state riscontrate modifiche significative dei livelli di glucosio plasmatico e del profilo glicolipidico (Trenkwalder, 1998).

Il trattamento con candesartan durante la fase acuta di ischemia normalizza la pressione sanguigna nel breve termine (14 giorni), portando ad un calo di valori pressori di circa 25 mmHg e prevenendo in questo modo il rischio di ictus ischemico acuto (Nakamura et al., 2010; Nishimura et al., 2000).

La combinazione di candesartan con farmaci diuretici o bloccanti del canale del calcio è risultata ben tollerata e pertanto può essere presa in considerazione per i pazienti non adeguatamente controllati dalla monoterapia (Meredith, 2007).

È stato condotto un programma clinico, noto con il nome di Candesartan in heart failure assessment of reduction in morbidity and mortality (CHARM) su pazienti affetti da insufficienza cardiaca di varia gravità, che hanno ricevuto candesartan in dosi fino a 32 mg (n=3803) o placebo (n=3796). Sono stati riscontrati eventi avversi quali iperpotassiemia, ipotensione, insufficienza renale nel 21% dei pazienti trattati con candesartan e nel 16% di quelli trattati con placebo, che hanno interrotto il trattamento. Questi eventi si sono riscontrati maggiormente in pazienti di età > 70 anni, nei diabetici o nei soggetti che assumevano altri farmaci che incidevano sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, in particolare ACE-inibitori e/o lo spironolattone (Alldredge et al., 2012; Pfeffer et al., 2003; McMurray et al., 2003a).