Ciclofosfamide
Endoxan
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Ciclofosfamide?
La ciclofosfamide è somministrata per via endovenosa e per via orale. La somministrazione per bocca è possibile perché ll legame fosforamidico riduce la tossicità dell’azoto bialchilato [-N(CH2CH2Cl)2] della mostarda azotata.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, il picco di concentrazione della ciclofosfamide nel sangue è raggiunto in circa un’ora.
Distribuzione
Nel sangue la ciclofosfamide si lega alle proteine plasmatiche in percentuale limitata (20%); alcuni metaboliti raggiungono percentuali di legame più alte (60%).
Volume di distribuzione: 30-50 L.
La ciclofosfamide subisce un modesto effetto di primo passaggio epatico dopo somminisrazione orale (tasso di estrazione epatica: 0,25) (Juma et al., 1979).
Metabolismo
La ciclofosfamide è metabolizzata dagli enzimi citocromiali epatici (circa il 75% della dose somministrata) (Food and Drug Administration – FDA, 2014). L’enzima CYP2B6 e, in minor misura, l’enzima CYP2C19 trasformano la ciclofosfamide nel metabolita attivo 4-idrossi-ciclofosfamide. Altri enzimi coinvolti nell’attivazione metabolica della ciclofosfamide sono: CYP2A6, 3A4, 3A5, 2C9 e 2C8.
La ciclofosfamide esercita un effetto di autoinduzione sull’enzima CYP2B6 con aumento della sinesi della 4-idrossi-ciclofosfamide. Altri enzimi su la cui la ciclofosfamide agisce come induttore sono il CYP2C8 e il 3A4. Quest’ultimo è coinvolto soprattutto nella produzione di metaboliti inattivi o tossici: conversione della ciclofosfamide in 3-decloroetilciclofosfamide più cloroacetaldeide e conversione della 4-idrossi-ciclofosfamide in 4-chetociclofosfamide (metabolita inattivo).
La 4-idrossi-ciclofosfamide è in equlibrio con la sua forma aperta tautomerica aldofosfamide che, per conversione non enzimatica (reazione spontanea), nella cellula, di decompone in mostarda fosforamidica e acroleina, entrambe citotossiche. La conversione spontanea può essere catalizzata da albumina e altre proteine. La mostarda fosforamidica per perdita di un atomo di cloro forma lo ione aziridinio che reagisce con le basi azotate del DNA alchilandole (la reazione di alchilazione interessa soprattutto la guanina). L’aldofosfamide per intervento del glutatione può essere convertita in carbossifosfamide (metabolita inattivo) (DrugBank, 2020; Food and Drug Administration – FDA, 2014).
Eliminazione
Emivita di eliminazione (ciclofosfamide): 5,97-12,37 ore (somministrazione endovensa); 1,32-6,8 ore (somministrazione orale) (Juma et al., 1979).
Emivita di eliminazione (4-idrossi-ciclofosfamide): 4 minuti (il metabolita è instabile nel plasma) (Hall et al., 2018).
Clearance totale: 66,6 ml/kg/ora (somministrazione endovenosa); 93,1 ml/kg/ora (somministrazione orale) (Juma et al., 1979).
La ciclofosfamide è eliminata prevalentemente per via renale. Il 50-70% della dose somministrata è escreta con le urine in 48 ore, il 32% sotto forma di farmaco tal quale e il 68% sotto forma di metaboliti (Yang et al., 2015).
Pazienti con insufficienza renale
L’eliminazione della ciclofosfamide è influenzata dalla funzionalità renale. L’area sottesa dalla curva concentrazione-tempo (AUC) che indica l’esposizione sistemica al farmaco è risultata aumentare del 38% in pazienti con clearance della creatinina (CLcr) compresa tra 25 e 50 ml/min, del 64% per valori di CLcr di 10-24 ml/min e del 23% in pazienti sottoposti a emodialisi (CLcr < 10 ml/min) (Food and Drug Administration – FDA, 2014).
L’aumento dell’esposizione sistemica alla ciclofosfamide in pazienti con insufficienza renale non comporta necessariamente un aumento eccessivo della tossicità del farmaco. In una paziente trattata con ciclofosfamide e docetaxel per tumore al seno, sottoposta a dialisi, l’esposizione sistemica e l’emivita della ciclofosfamide prima della seduta dialitica sono risultate aumentare, rispettivamente di 1,5 e 11 volte rispetto al dato di riferimento (AUC: 3128 vs 1917 mcg/h/ml rispettivamente paziente in dialisi e paziente con funzione renale normale; emivita 4-6 vs 66,96 ore). Nello studio l’aumento significativo dell’esposizione sistemica alla ciclofosfamide (+150%) non è stato comunque accompagnato da un eccessivo aumento della tossicità che pertanto non ha richiesto una variazione delle dosi standard della chemioterapia (Yang et al., 2015). In un altro studio, l’aumento del 67% dell’esposizione sistemica alla ciclofosfamide in caso di insufficienza renale moderata (clearance della creatinina: 38 ml/min) è stato considerato non sufficiente per ridurre la dose di antitumorale (Ekhart et al., 2009a).
Pazienti con insufficienza epatica
In pazienti con grave insufficienza epatica, la clearance totale della ciclofosfamide è risultata diminuire del 40% e l’emivita di eliminazione aumentare del 64% (Food and Drug Administration – FDA, 2014). L’insufficienza epatica può comportare un minor tasso di attivazione metabolica della ciclofosfamide che potrebbe riflettersi negativamente sulla sua efficacia terapeutica.
