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Ciclofosfamide

Endoxan

Farmacologia - Come agisce Ciclofosfamide?


         

La ciclofosfamide è un agente alchilante utilizzato in oncologia e nelle malattie autoimmuni. La ciclofosfamide è stata approvata negli Stati Uniti nel 1959 ed è attualmente inserita nella lista dei farmaci essenziali dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO Model List of Essential Medicines, 2019).

I farmaci alchilanti come la ciclofosfamide sono così chiamati perché capaci di trasferire gruppi alchilici alle basi azotate del DNA (soprattutto guanina) alterandone la funzione. La modifica della base azotata dà il via ad una serie di reazioni che possono provocare: rottura del filamento di DNA nel tentativo, da parte degli enzimi di riparazione, di sostituire le basi azotate alchilate; mutazioni per il mancato accoppiamento dei nucleotidi;  creazione di legami crociati tra due filamenti accoppiati di DNA (la ciclofosfamide è un agente alchilante bifunzionale). Il risultato finale è il blocco della duplicazione del DNA e della sintesi dell’RNA messaggero con conseguente morte della cellula.

La ciclofosfamide agisce principlmente sulle cellule in fase di sintesi del DNA (fase S), ma anche sulle cellule non proliferanti.

L’attività immunosoppressiva della ciclofosfamide si basa sulla capacità del farmaco di inibire la produzione dei linfociti B e T (immunità cellulo-mediata) e di ridurre la sintesi degli anticorpi prodotti dai linfociti B (immunità umorale). Nell’ambito delle malattie reumatiche, la ciclofosfamide è impiegata nel trattamento di glomerulonefrite (principalmente associata a lupus eritematoso sistemico), vasculiti primarie e secondarie (specialmente quando accompagnate da ulcerazioni cutanee), polimiosite resistente al trattamento con corticosteroidi ad alte dosi, malattia polmonare interstiziale, ipertensione polmonare nella sclerosi sistemica, sindrome da anticorpi antifosfolipidi nella forma “catastrofica” (forma accelerata, molto rara). La ciclofosfamide è inoltre indicata nei pazienti con lupus eritematoso sistemico e coinvolgimento neurologico (Woytala et al., 2016).

La ciclofosfamide è un pro-farmaco, cioè un farmaco che per diventare “attivo” deve essere modificato per azione di alcuni enzimi, nello specifico, enzimi epatici del citocromo P450. Questi enzimi (in particolare CYP2B6) convertono la ciclofosfamide in 4-idrossi-ciclofosfamide (metabolita attivo). La 4-idrossi-ciclofosfamide è una molecola instabile e può trasformarsi spontaneamente in aldofosfamide (metabolita attivo); la reazione è reversibile. L’aldofosfamide nelle cellule sia di tessuti sani (da cui gli effetti tossici del farmaco) che tumorali (attività terapeutica del farmaco) si decompone rapidamente in mostarda fosforamidica e acroleina, entrambe sostanze citotossiche. I metaboliti finali della ciclofosfamide interagiscono con il DNA cellulare (azione alchilante) provocando la morte della cellula. La concentrazione nel sangue di 4 idrossi-ciclofosfamide è risultata un buon indicatore per l’attività alchilante della ciclofosfamide (De Jonge et al., 2005).

Le cellule tumorali possono sviluppare resistenza agli effetti citotossici della ciclofosfamide. La resistenza può essere crociata con gli altri farmaci alchilanti.