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Clopidogrel

Plavix, Duoplavin e altri

Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Clopidogrel?


         

Dopo somministrazione orale il clopidogrel viene assorbito rapidamente nel tratto gastrointestinale (50% della dose). La presenza di cibo non altera l’assorbimento del farmaco.

Tempo di picco plasmatico (clopidogrel non modificato): 45 minuti.

Picco plasmatico (clopidogrel non modificato): 22-2,5 ng/ml (dose orale singola di clopidogrel di 75 mg); 6-48 ng/ml (dose orale singola di clopidogrel di 400-600 mg).

Legame sieroproteico: 98% (clopidogrel tal quale); 94% (metabolita inattivo del clopidogrel).

La distribuzione del clopidogrel negli eritrociti è minima.

Il clopidogrel è rapidamente metabolizzato dal fegato secondo due vie metaboliche, la prima porta alla formazione di un acido carbossilico, metabolita farmacologicamente inattivo, mentre la seconda, mediata dal citocromo P450, porta alla formazione del metabolita farmacologicamente attivo e responsabile dell’attività antiaggregante del clopidogrel (il clopidogrel è di fatto un profarmaco).

Il derivato carbossilico inattivo, presente nel sangue già un’ora dopo la somministrazione del clopidogrel, è impiegato come marker per seguirne il profilo farmacocinetico. Il metabolita carbossilico rappresenta circa l’85% dei composti derivati dal clopidogrel circolanti nel plasma. La sua concentrazione plasmatica aumenta proporzionalmente alla dose di clopidogrel nell’intervallo 50-150 mg. La conversione del clopidogrel ad acido carbossilico avviene per idrolisi ad opera di esterasi epatiche.

Il metabolita attivo del clopidogrel è un derivato tiolico ottenuto per ossidazione (2-ossoclopidogrel, inattivo) e successiva idrolisi. Lo step ossidativo è regolato principalmente dagli enzimi CYP2B6 e 3A4, e in misura inferiore dagli isoenzimi 1A1, 1A2, e 2C19. Il derivato tiolico forma legami irreversibili con i recettori piastrinici con conseguente inibizione dell’aggregazione delle piastrine.

Picco plasmatico (metabolita inattivo): 3 mg/L (dose di clopidogrel: 75 mg).

Tempo di picco plasmatico (metabolita inattivo): circa 1 ora.

Il derivato acido inattivo raggiunge lo steady state dopo 8 giorni con una dose di clopidogrel di 75 mg/die.

Concentrazione allo steady state (metabolita inattivo): 0,1-3 mg/L.

Poichè alcuni degli enzimi citocromiali presentano polimorfismo genetico, a seconda del tipo di variante enzimatica che il paziente presenta l’attività metabolica dell’enzima può variare con rilevanza clinicamente significativa. Nel caso del clopidogrel, l’enzima che presenta polimorfismo genetico è il CYP2C19. Questo enzima è coinvolto in entrambi gli step che portano alla formazione del derivato tiolico; la presenza di varianti enzimatiche altera la velocità di conversione del clopidogrel nel metabolita attivo determinando attività piastrinica residua differente.

Sulla base delle varianti genetiche del CYP2C19 è possibile distinguere metabolizzatori estesi (con gene normale), metabolizzatori intermedi (con variante eterozigote) e metabolizzatori lenti (con variante omozigote). Nella popolazione caucasica, le tre tipologie, metabolizzatori estesi, intermedi e lenti, rappresentano rispettivamente il 74%, il 26% e il 2% della popolazione; nei neri rispettivamente il 66%, il 29% e il 4%; nei cinesi rispettivamente il 38%, il 50% e il 14%.

Nei metabolizzatori intermedi e lenti, il picco plasmatico e l’AUC del metabolita attivo del clopidogrel sono ridotti del 30-50% (dopo dose di carico di 300-600 mg e dose di mantenimento di 75 mg) con conseguente riduzione dell’attività antiaggregante piastrinica. Negli studi clinici i metabolizzatori lenti hanno evidenziato un incremento del 30% del rischio di eventi cardiovascolari maggiori, un aumento del rischio di mortalità e di trombosi dello stent (Hulot et al., 2010, Mega et al., 2010; Sibbing et al., 2009).

In vivo, il clopidogrel e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno.

Il clopidogrel è escreto, approssimativamente in parti uguali, con le urine (50% della dose) e con le feci (46% della dose), entro 5 giorni dalla somministrazione di una dose radiomarcata. Circa il 2% di clopidogrel radiomarcato forma legami covalenti con le piastrine, presentando un’emivita di eliminazione di 11-18 giorni. E’ possibile che l’escrezione renale coinvolga i metaboliti liberi (non legati) del clopidogrel, mentre l’escrezione fecale più lenta interessi la frazione di clopidogrel circolante, legata alle piastrine, e l’escrezione biliare (in vivo, il clopidogrel subisce ricircolo enteroepatico) (Lins et al., 1999).

Il clopidogrel non subisce emodialisi o dialisi peritoneale in modo significativo.

Emivita (metabolita attivo): 7-9 ore.

Circa il 4% del metabolita subisce escrezione renale.

Pazienti anziani
Nei pazienti anziani, con età > 65 anni, il picco plasmatico e l’AUC del metabolita carbossilico sono, rispettivamente, 3 e 2 volte più elevati rispetto ai pazienti con età compresa fra 19 e 31 anni. L’aumento dell’esposizione sistemica del derivato acido non è stato associato ad un incremento dell’incidenza di sanguinamento nei pazienti anziani. In questa classe di pazienti le variazioni farmacocinetiche osservate non richiedono aggiustamenti di dosaggio del clopidogrel.

Pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con ridotta funzionalità renale (CLcr compresa fra 5 e 15 ml/min) l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dall’adenosindifosfato (ADP) è risultata ridotta di circa il 25% senza però comportare una variazione clinicamente significativa del tempo di sanguinamento.

Pazienti con insufficienza epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, è stato osservato un rallentamento dell’attività metabolica a carico del clopidogrel anche se l’esposizione sistemica del metabolita principale, il derivato acido, è risultata sostanzialmente identica. Infatti, mentre il picco plasmatico del clopidogrel è risultato significativamente più elevato rispetto ai controlli (99,7 mcg/L vs 1,9 mcg/L), altrettanto non si può dire per il picco plasmatico (2,45 vs 2,67 mg/L), il tempo di picco plasmatico (0,75 vs 1 ora), l’AUC (8,28 vs 6,39 mg/L/h) e il grado di accumulo (1,3 vs 1,2) del derivato acido (variazione non statisticamente significative). Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classe Child Pugh A e B) non è richiesto un aggiustamento della dose. Nei pazienti con insufficienza epatica grave, l’impiego del clopidogrel richiede cautela: questi pazienti infatti presentano rischio di diatesi emorragica (predisposizione alle emorragie).

Etnia
L’influenza dell'etnia sulla farmacocinetica del clopidogrel interessa la prevalenza delle varianti genetiche del CYP2C19. Nella popolazione nera e cinese, infatti, la presenza di alleli varianti per il gene che codifica il CYP2C19 è maggiore rispetto alla popolazione caucasica. Questo comporta una minor efficacia antiaggregante del clopidogrel in una frazione più alta della popolazione.