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Clopidogrel

Plavix, Duoplavin e altri

Farmacologia - Come agisce Clopidogrel?


         

Il clopidogrel (INN: clopidogrel) è un farmaco antitrombotico, simile alla ticlopidina (tienopiridine) da cui differisce per la presenza di un gruppo carbossimetilico. Provoca inibizione dose-dipendente dell’aggregazione piastrinica indotta da adenosina difosfato (ADP), collagene e trombina (DI50 nel ratto: 4,0; 4,8; 2,9 mg/kg, rispettivamente per ADP, collagene, trombina); riduce l’adesività delle piastrine; l’ispessimento della tonaca intima conseguente a lesione della parete vasale (Herbert et al., 1993). Risulta circa 100 volte più potente di ticlopidina in caso di aggregazione piastrinica indotta da ADP.

Non risulta attivo in vitro; in vivo, il clopidogrel, somministrato per bocca, subisce effetto di primo passaggio epatico con cui è convertito nel metabolita farmacologicamente attivo. L’effetto antiaggregante massimo si manifesta 4 ore dopo la somministrazione del farmaco (sia in caso di somministrazione orale che endovena); l’attività inibitoria decresce progressivamente rimanendo comunque a livelli significativi per almeno 4 giorni, indicando una possibile azione irreversibile del clopidogrel a livello piastrinico (Herbert et al., 1993). Tale comportamento indicherebbe inoltre che l’effetto massimo non dipenderebbe dalla biodisponibilità del farmaco ma piuttosto dalla sua conversione in metabolita attivo.
Il clopidogrel si lega in modo irreversibile al recettore per l’adenosindifosfato (ADP) presente sulla membrana piastrinica, inibendo gli effetti pro-aggreganti dell’ADP. Il clopidogrel non sembra influenzare lo shape change piastrinico; l’attività ciclossigenasica e, conseguentemente, la sintesi di trombossani; non inibisce la ricaptazione di adenosina a livello piastrinico; l’attività della fosfodiesterasi; non stimola l’adenilato ciclasi (Herbert et al., 1993).

In vivo, il clopidogrel incrementa il tempo di sanguinamento; esplica attività antitrombotica (circa 50 volte più potente di ticlopidina) sia a livello arterioso che venoso. In caso di trombosi arteriosa l’azione trombolitica del clopidogrel permane per almeno 48 ore dopo somministrazione orale di una sola dose (Maffrand et al., 1988). In modelli animali il clopidogrel potenzia l’effetto trombolitico della streptochinasi; tale effetto non risulta associato ad un incremento del tempo di sanguinamento, il cui valore rimane pressoché inalterato dopo aggiunta di clopidogrel alla streptochinasi (Bernat et al., 1992).

E’ stata segnalata resistenza verso gli effetti antipiastrinici del clopidogrel (Matetzsky et al., 2004). E’ possibile che la ridotta o mancata risposta terapeutica al clopidogrel possa dipendere dalla sensibilità piastrinica all’ADP che può variare da persona a persona, da polimorfismi genetici a carico della glicoproteina-P, di cui il clopidogrel è un substrato, e/o dell’enzima citocromiale CYP2C19, coinvolto nell’attivazione metabolica del clopidogrel (Collet et al., 2009; Sibbing et al., 2009; Mega et al., 2010; Hulot et al., 2010.

La mancata sensibilità al clopidogrel non esclude una risposta terapeutica efficace alla ticlopidina, altro farmaco antiaggregante piastrinico appartenente alla stessa classe del clopidogrel (tienopiridine). E’ stato osservato infatti che pazienti resistenti al clopidogrel siano sensibili alla ticlopidina e viceversa (Campo et al., 2007).

In caso di pazienti con aterosclerosi, a rischio per episodi ischemici secondari (infarto miocardico, ictus trombotico od emorragico), l’effetto antiaggregante piastrinico si manifesta 2 ore dopo la somministrazione del clopidogrel e permane per circa 48 ore in caso di somministrazione singola (400 mg per os); compare verso il secondo giorno di trattamento e raggiunge lo steady state tra il quarto e il settimo giorno in caso di somministrazioni ripetute (50-100 mg/ die per 15 giorni), provocando un’inibizione dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta di circa il 50-60%; il tempo di sanguinamento raddoppia.

Nella prevenzione secondaria per eventi di origine aterosclerotica, il clopidogrel rappresenta un’alternativa all’acido acetilsalicilico (ASA); l’associazione clopidogrel più ASA, inoltre, si è rivelata più efficace del solo ASA in caso di angina instabile o infarto del miocardio e nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico, ma non nei pazienti con ictus recente o con attacchi ischemici transitori (TIA).

Prevenzione secondaria per eventi di origine aterotrombotica
Nello studio CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) il clopidogrel (75 mg/die) è stato confrontato con acido acetilsalicilico (ASA) (325 mg/die) in pazienti con infarto miocardico recente, con ictus recente o con vasculopatia periferica. Il follow upha avuto una durata media di 2 anni. In questi pazienti il rischio annuale di eventi vascolari di natura aterosclerotica (endpoint primario composito per ictus ischemico, infarto miocardico o morte vascolare) è risultato significativamente inferiore con clopidogrel rispetto ad ASA (5,32% vs5,83%). Il clopidogrel ha evidenziato un effetto particolarmente pronunciato nei pazienti ad alto rischio, quali diabetici con una storia di eventi ischemici pregressi o di eventi maggiori (ictus o infarto). Nel trial, episodi di sanguinamento grave sono stati segnalati nell’1,38% vs1,55% dei pazienti, rispettivamente trattati con clopidogrel e ASA (Lancet, 1996).

L’associazione clopidogrel più ASA non è risultata più efficace della monoterapia con clopidogrel nella profilassi secondaria in pazienti a rischio per eventi ischemici cardiovascolari (ictus ischemico o TIA recenti in presenza di un altro fattore di rischio quale precedente ictus, infarto, o storia di angina pectoris nei 3 anni precedenti, diabete mellito). In questo studio (studio MATCH, Management of Atherotrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with recent TIA or ischaemic stroke) i pazienti arruolati (7599) sono stati trattati con clopidogrel (75 mg/die) più ASA (75 mg/die) oppure con clopidogrel (75 mg/die) più placebo. L’endpoint primario era rappresentato dal rischio composito di ictus ischemico, infarto miocardico, morte vascolare o riospedalizzazione per evento ischemico acuto. Al termine dello studio (18 mesi), l’incidenza dell’endpoint primario è risultato pari al 15,7% vs16,7%, rispettivamente nel gruppo trattato con clopidogrel più ASA e clopidogrel più placebo. La riduzione del rischio relativo è stata del 6,4% e non ha raggiunto la significatività statistica. L’incidenza di emorragia grave è stata, rispettivamente con e senza ASA pari a 2,6% vs 1,3% (Diener et al., 2004).

Nella prevenzione dell’ictus ischemico ricorrente, il clopidogrel (75 mg/die) è stato confrontato con dipiridamolo (forma farmaceutica a rilascio prolungato, 200 due volte/die) più acido acetilsalicilico (25 mg due volte/die) in pazienti clinicamente stabili, con età media pari a 50 anni e con anamnesi recente per ictus ischemico. Dopo 2,5 anni di follow up, l’incidenza di ictus ischemico è stata pari a 9% vs 8,8% rispettivamente con clopidogrel e dipiridamolo più acido acetilsalicilico (differenza non statisticamente significativa). L’incidenza dell’esito clinico composito secondario (ictus, infarto miocardico e morte cardiovascolare) è stata pari al 13,1% in entrambi i gruppi di trattamento. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata fra clopidogrel e dipiridamolo più acido acetilsalicilico per quanto riguarda incidenza di emorragie maggiori (3,6% vs 4,1%) ed esito clinico composito per ictus e emorragia maggiore (Sacco et al., 2008).

In pazienti con fattori di rischio cardiovascolari multipli (diabete, ipertensione, ipercolesterolemia, bypass aortocoronarico) o con cardiovasculopatia accertata (malattia coronarica, cerebrovascolare o periferica), la somministrazione di clopidogrel (75 mg/die) più ASA (75-162 mg/die) è stata associata ad un’incidenza di infarto miocardico, ictus o morte cardiovascolare (endopoint primario) pari al 6,8% contro il 7,3% con solo ASA (differenza non statisticamente significativa). L’incidenza di sanguinamento moderato è risultata pari al 2,1% vs1,3% rispettivamente con clopidogrel più ASA o solo ASA (differenza statisticamente significativa); l’incidenza di sanguinamento grave è stata di 1,7% vs1,3% (differenza statisticamente non significativa). Considerando il gruppo con soli fattori di rischio, l’associazione clopidogrel più ASA è stata associata ad un’incidenza di eventi primari maggiore rispetto al solo trattamento con ASA. Considerando invece i pazienti in prevenzione secondaria, il rischio di eventi primari è risultato inferiore con l’associazione farmacologica (Bhatt et al., 2006).

Il clopidogrel in associazione ad acido acetilsalicilico è stato valutato come terapia antiaggregante, in alternativa alla monoterapia con warfarin o acido acetilsalicilico (ASA) in pazienti con fibrillazione atriale e uno o più fattori di rischio aggiuntivo per ictus. La fibrillazione atriale da sola aumenta il rischio di ictus di un fattore 5; tale rischio è ulteriormente aumentato se coesistono altri fattori di rischio (età≥75 anni, ipertensione, ictus pregresso, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia non a carico del sistema nervoso centrale, frazione di eiezione sinistra minore del 45%, vasculopatia periferica, intervallo di età compreso fra 55 e 74 anni più diabete oppure più coronaropatia). L’associazione clopidogrel più ASA è risultata meno efficace del warfarin nel ridurre il rischio di ictus ischemico (Lancet, 2006), ma preferibile alla monoterapia con ASA nei pazienti in cui non è possibile somministrare il warfarin (incidenza di ictus all’anno: 2,4% vs 3,3% rispettivamente con clopidogrel più ASA o solo ASA) (NEJM, 2009). Nei pazienti non candidabili al warfarin, la combinazione clopidogrel più ASA ha diminuito gli eventi vascolari maggiori dell’11% dopo 3 anni di terapia (ictus:-28%; infarto: -23%) a fronte però di un aumento del rischio di emorragia maggiore (+58% con l’aggiunta del clopidogrel alla terapia con ASA; il rischio di emorragia maggiore con warfarin è pari al 70%). Dai risultati di questo studio è emerso che l’associazione del clopidogrel più l’acido acetilsalicilico determina, nei pazienti con fibrillazione atriale, un beneficio clinico nella prevenzione dell’ictus pari al 75% di quello ottenuto con il warfarin, con un rischio emorragico diminuito del 75% di emorragie maggiori o intracraniche.

Sindrome coronarica acuta
Il clopidogrel associato ad ASA è risultato più efficace del solo ASA nel ridurre il rischio composito di ictus, infarto miocardico e morte cardiovascolare in pazienti con sindrome coronarica acuta (infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST o angina instabile).

Nello studio CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events), che ha arruolato 12.562 pazienti con età media di 64 anni, la somministrazione clopidogrel più ASA entro 24 ore dall’evento acuto (clopidogrel 300 mg il primo giorno, quindi 75 mg/die più ASA 75-325 mg/die) è stata associata ad un’incidenza di ictus, infarto miocardico non fatale o morte cardiovascolare (endpoint primario composito) minore rispetto ad ASA più placebo (9,3% vs11,4%) (riduzione del rischio per l’endpoint primario combinato con clopidogrel pari al 20% dopo un anno; singolarmente la riduzione del rischio per infarto miocardico è stata del 23%, per la mortalità cardiovascolare del 7% e per l’ictus del 14%). L’effetto del clopidogrel si è manifestato precocemente, già dopo il primo giorno di trattamento, e si è mantenuto stabile nei 12 mesi successivi (Yusuf et al., 2001). Con l’associazione farmacologica è risultata minore anche l’incidenza dell’endpoint primario composito inclusa l’ischemia refrattaria (16,5% vs18,8%). La combinazione farmacologica clopidogrel più ASA è stata però caratterizzata da una maggior incidenza di episodi emorragici gravi (sanguinamenti invalidanti richiedenti almeno trasfusioni di 2 unità di sangue o emorragie intraoculari che hanno comportato cecità (3,7% vs2,7%), in particolare nei primi 30 giorni (2% vs1,5%) rispetto al periodo successivo, dal 30° giorno fino alla fine dello studio (1,7% vs1,1%). L’incidenza di sanguinamenti minori è stata più elevata con clopidogrel (5,1% vs2,4%) (Yusuf et al., 2001).

Nello studio PCI-CURE, i pazienti dello studio CURE sottoposti a PCI (intervento coronarico percutaneo) sono stati ulteriormente trattati con clopidogrel più ASA oppure con solo ASA nei 30 giorni successivi alla PCI per ridurre il rischio di eventi trombotici. L’obiettivo dello studio era di verificare se il pretrattamento con clopidogrel, seguito da una terapia a lungo termine fosse in grado di ridurre l’endpoint primario combinato di morte cardiovascolare, infarto miocardico e rivascolarizzazione d’urgenza. La misura di esito primaria composita, nei 30 giorni successivi alla PCI, è risultata inferiore con clopidogrel più ASA (4,5% vs6,4%). Convertendo i risultati in termini di rischio, il trial ha messo in evidenza una riduzione relativa del rischio, per la misura di esito primaria composita, del 30% fino a 30 giorni dalla PCI con clopidogrel più terapia standard e una riduzione del rischio per morte cardiovascolare e infarto nei 12 mesi successivi alla PCI del 25%. L’aggiunta di clopidogrel ad ASA non ha incrementato il rischio di emorragia grave (1,6% vs1,4%) (Mehta et al., 2001).

L’approccio terapeutico clopidogrel più ASA è stato valutato anche come terapia sul lungo periodo. Nello studio CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) i pazienti hanno ricevuto una dose di carico di clopidogrel (300 mg) e ASA (325 mg) oppure di placebo e ASA (325 mg) 3-24 ore prima della PCI, quindi sono stati trattati con clopidogrel (75 mg/die) più ASA (325 mg/die) per 28 giorni oppure per un anno. I pazienti trattati con la terapia antiaggregante per un mese hanno poi continuato con il placebo per tutta la restante durata dello studio clinico. Dopo 1 anno di follow upè emersa un’incidenza di morte, infarto miocardico e ictus (endpoint composito primario) pari a 8,5% con clopidogrel vs11,5% con placebo (riduzione del rischio relativo dell’esito clinico composito del 26% con clopidogrel) a fronte di un’indicidenza di emorragia grave, rispettivamente di 8,8% vs 6,7% (differenza non statisticamente significativa) (Steinhubl et al., 2002).

Le linee guida dell’American College of Cardiology e dell’American Heart Association raccomandano la somministrazione di clopidogrel dopo intervento di angioplastica coronarica (PCI) con stent medicato per almeno un anno. Negli studi clinici l’interruzione della terapia con clopidogrel prima di tre mesi dopo posizionamento di uno stent rilasciante sirolimus e prima di sei mesi dopo posizionamento di uno stent rilasciante paclitaxel è stata associata ad un aumento del rischio di trombosi dello stent (Jeremias et al., 2004; Iakovou et al., 2005). In caso di intervento di angioplastica percutanea con stent non medicato, la durata raccomandata del trattamento con clopidogrel più acido acetilsalicilico è pari ad un mese.

Nello studio TRITON TIMI 38, il clopidogrel (dose di carico: 300 mg; dose di mantenimento: 75 mg/die) è stato confrontato con prasugrel (dose di carico: 60 mg; dose di mantenimento: 10 mg/die) in pazienti (13608) con sindrome coronarica acuta sottoposti a riperfusione coronarica con angioplastica e posizionamento di stent (Wiviott et al., 2007). L’età media dei pazienti arruolati nello studio era di 60 anni (il 13% con età ≥ 75 anni), il 26% donne, il 23% diabetici, il 38% fumatori, il 17% con precedente infarto miocardico e l’89% con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min. La durata della terapia antiaggregante è stata compresa fra 6 e 15 mesi. I pazienti oltre a ricevere clopidogrel o prasugrel erano in terapia anche con acido acetilsalicilico. Al termine dello studio, l’incidenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus (esito composito primario) è risultata del 12,1% vs 9,9% rispettivamente con clopidogrel e prasugrel (RR=0,81, 95%CI 0,73-0,90, p=0,0004). La differenza osservata nei due gruppi per l’endpoint primario era dovuta soprattutto alla riduzione dell’incidenza di infarto riportata con prasugrel (9,7% vs 7,4% rispettivamente con clopidogrel e prasugrel, p <0,001). L’incidenza di trombosi dello stent (esito clinico secondario) è risultata del 2,4% vs 1,1% (p<0,001) rispettivamente con clopidogrel e prasugrel. La trombosi dello stent è una delle complicazioni più gravi associate all’uso degli stent medicati e il rischio che si presenti aumenta notevolmente nel momento in cui si interrompe la terapia antiaggregante. Nei pazienti trattati con prasugrel inoltre è risultato inferiore il tasso di procedure urgenti di rivascolarizzazione (3,7% vs 2,5% rispettivamente con clopidogrel e prasugrel, p<0,001). Dal punto di vista del rischio emorragico, i pazienti trattati con prasugrel hanno evidenziato un tasso più elevato di emorragie maggiori rispetto ai pazienti in terapia con clopidogrel (2,4% vs 1,8%; Hr=1,32, 95%CI 1,03-1,68, p=0,03) e di sanguinamenti con rischio per la vita (1,4% vs 0,9%, p=0,01), incluso sanguinamenti non fatali (1,1% vs 0,9%, Hr=1,25, p=0,23) e fatali (0,4% vs 0,1%, p=0,002). Nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus o attacco ischemico transitorio è stato riscontrato un aumento di emorragie intracraniche con prasugrel rispetto a clopidogrel. Nel sottogruppo di pazienti con infarto miocardico associato a sopraslivellamento del tratto ST (pazienti STEMI, pari a circa il 25% dei pazienti arruolati nello studio) sottoposti a intervento di bypass coronarico (CABG), il tasso di emorragie maggiori è stato del 18,8% vs 2,7% rispettivamente con prasugrel e clopidogrel (p=0,003) (Montalescot et al., 2009).

Sebbene il prasugrel sia risultato più efficace del clopidogrel nel ridurre il rischio di eventi ischemici in pazienti candidati a PCI, l’incidenza di mortalità complessiva fra il gruppo trattato con prasugrel e quello in terapia con clopidogrel non è risultata differente. Inoltre il prasugrel è risultato gravato da un rischio emorragico maggiore. L’analisi dei dati di polimorfismo genetico relativi al CYP2C19 e alla glicoproteina-P ha messo in evidenza come l’efficacia del clopidogrel possa variare in modo significativo in presenza di varianti genetiche. Il CYP2C19 è uno degli enzimi citocromiali coinvolti nella trasformazione del clopidogrel nel metabolita attivo. Nel sottogruppo di pazienti con genotipo dell’enzima caratterizzato da attività metabolica più lenta (metabolizzatori lenti), il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus è risultato significativamente più elevato con clopidogrel rispetto a prasugrel (RR=0,57, 95%CI 0,39-0,83); nel sottogruppo di pazienti con genotipo dell’enzima normale (metabolizzatori estesi, che rappresentano circa il 70% della popolazione), il rischio dell’esito clinico composito non ha presentato differenze significative fra i due farmaci (RR=0,98, 95%CI 0,80-1,20) (Sorich et al., 2010). La glicoproteina-P è coinvolta nel trasporto/assorbimento di diversi farmaci, incluso gli antiaggreganti piastrinici come il clopidogrel. Nei pazienti con mutazioni a carico del gene codificante la proteina (gene Abcb1) su entrambi gli alleli, trattati con clopidogrel, il rischio di sviluppare l’esito clinico primario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) è risultato pari al 66% rispetto ai pazienti con mutazione solo su un allele o senza mutazione (12,9% vs 8,2%, HR=1,66, p=0,033). Nei pazienti con mutazione per il gene Abcb1 su entrambi gli alleli, trattati con prasugrel, il rischio dell’esito clinico composito non ha evidenziato differenze statisticamente significative rispetto ai pazienti senza mutazione trattati con lo stesso farmaco (11% vs 9,7%, HR=1,12, p=0,64) (Mega et al., 2010).

Il clopidogrel risulta efficace nel ridurre il rischio di morte e di re-infarto anche nei pazienti con infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) o con angina instabile trattati solo farmacologicamente (terapia conservativa), senza ricorrere a terapie invasive. In uno studio retrospettivo, la somministrazione di clopidogrel, entro 7 giorni dall’evento acuto, è stata associata a tassi di mortalità per tutte le cause e di mortalità più infarto (esito clinico composito) significativamente inferiori rispetto ai pazienti non trattati con il farmaco (mortalità per tutte le cause: 8,3% vs 13,0%, p <0,01; morte più infarto: 13,5% vs 17,4%, p <0,01). L’incidenza di infarto è risultata invece sovrapponibile nei due gruppi di trattamento, con e senza clopidogrel (6,7% vs 7,2%, p=0,30). Inoltre, per quanto riguarda l’esito clinico composito, morte più infarto, la sua riduzione è risultata significativa solo nei pazienti con NSTEMI, ma non in quelli con angina instabile (Solomon et al., 2014).

Nel 2014 uno studio (DAPT, Dual Antiplatelet Therapy Trial) aveva evidenziato un aumento significativo del rischio di morte, prevalentemente per cancro o trauma, nei pazienti trattati con clopidogrel per 30 mesi rispetto a quelli trattati con il farmaco per 12 mesi. Lo studio confrontava la somministrazione di due regimi terapeutici (clopidogrel è acido acetilsalicilico vs prasugrel più acido acetilsalicilico) a pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo con posizionamento di stent medicato (Mauri et al., 2014). Per verificare quanto emerso da questo studio su un campione di pazienti più ampio, l’agenzia regolatoria Americana, Food and Drug Administration, ha condotto una meta-analisi che ha preso in considerazione 12 studi clinici (incluso lo studio DAPT) per un totale di 56799 pazienti. L’obiettivo della meta-analisi era quello di verificare l’impatto dell’uso di clopidogrel per un periodo di tempo superiore ai 12 mesi sul rischio di mortalità per ogni causa, morte per tumore o eventi avversi correlati al cancro. L’esito della meta-analisi ha evidenziato che non ci sono differenze per il rischio complessivo di morte fra clopidogrel/acido acetilsalicilico a lungo termine (mesi =/> 12), clopidogrel/acido acetilsalicilico a breve termine (mesi </= 6) o aciso acetilsalicilico da solo e che non c’è un aumento apparente del rischio di morte per cancro o eventi avversi correlati al cancro (incidenza di morte, pazienti arruolati 56799: 6,7% vs 6,6% rispettivamente per clopidogrel/acido acetilsalicilico a lungo termine e clopidogrel/acido acetilsalicilico a breve termine o acido acetilsalicilico da solo; incidenza di morte per cancro, pazienti arruolati 40855: 0,9% vs 1,1%; incidenza di eventi avversi correlati al cancro, pazienti arruolati 37835: 4,2% vs 4,0%) (Food and Drug Administration – FDA, 2015).

Infarto miocardico acuto
I trial clinici più importanti che hanno valutato il ruolo di clopidogrel in caso di infarto miocardico acuto (IMA) sono stati lo studio CLARITY-TIMI 28, PCI-CLARITY e COMMIT. Nel primo studio (Clopidogrel as adjunctive Reperfusion Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction study 28), che ha arruolato pazienti sottoposti a terapia fibrinolitica entro 12 ore dall’infarto acuto con sopraslivellamento ST, l’incidenza di occlusione arteriosa correlata a infarto ed evidenziata da angiografia e morte e infarto miocardico ricorrente prima dell’angiografia è stata pari a 15% con clopidogrel e ASA vs21,7% con ASA (differenza statisticamente significativa). La percentuale di eventi emorragici gravi è risultata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento (1,3% vs1,1%) (Sabatine et al. 2005).

Nello studio PCI-CLARITY, i due bracci di trattamento erano formati dai pazienti arruolati nello studio CLARITY-TIMI 28 sottoposti a intervento di angioplastica coronarica (PCI) e pretrattati con clopidogrel (300 mg il primo giorno poi 75 mg/die) oppure non pretrattati. Tutti i pazienti hanno ricevuto clopidogrel in aperto dopo PCI. A 30 giorni dalla PCI, l’endpoint primario composito per morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus è stato più elevato nei pazienti non pretrattati (6,2% vs3,6%). Nessuna differenza è stata osservata per l’incidenza di sanguinamento (1,9% vs2,0%) (Sabatine et al., 2005a).

Nello studio COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) la somministrazione di clopidogrel più ASA entro 24 ore da IMA è stata associata ad un’incidenza di morte, reinfarto miocardico e ictus (misura di esito primaria composita) pari a 9,2% vs10,1% con solo ASA (follow up 28 giorni). L’incidenza di morte per qualsiasi causa è stata pari a 7,5% vs8,1% rispettivamente con clopidogrel o placebo. Non è stata osservata nessuna differenza fra i due gruppi di trattamento per il rischio di sanguinamento (Chen et al., 2005).