Dasabuvir

Farmacocinetica - Qual è il profilo farmacocinetico di Dasabuvir?

Dasabuvir si assume per via orale e viene assorbito nel tratto gastrointestinale. Poichè è assunto sempre in associazione a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, gli studi farmacocinetici sono stati svolti somministrando il regime politerapico (Mensing et al., 2016).

Il picco di concentrazione plasmatica di dasabuvir, per la dose standard di 500 mg suddivisa in due dosi di 250 mg al giorno, viene raggiunto in 4-5 ore e corrisponde a 1030 ng/ml. Dopo circa 12 giorni di somministrazione continuata viene raggiunto uno stato stazionario.

È stato osservato che la concomitante ingestione di cibo aumenta l’assorbimento di dasabuvir, perciò deve essere assunto insieme ai pasti.

L’emivita nel plasma è di circa 6 ore. Quando è in circolo, dasabuvir si trova quasi totalmente legato alle proteine plasmatiche (legame >99,5%).

Dasabuvir viene convertito in 7 molecole differenti mediante i rocessi di biotrasformazione catalizzati dai citocromi CYP2C8 e, in misura minore, CYP3A. Il metabolita principale e più abbondante è M1, che mantiene l’attività contro il virus HCV. La quantità di dasabuvir immodificato circolante rappresenta circa il 60%: è stato calcolato che allo stato stazionario il rapporto tra la quantità di metabolita M1 e la quantità di dasabuvir è pari a 0,6. Anche il metabolita M1 circola in gran parte legato alle proteine plasmatiche (circa 94,5%).

Il dasabuvir e i suoi metaboliti sono principalmente eliminati attraverso la bile, quindi nelle feci, e in piccola parte per escrezione renale. L’escrezione nella bile avviene in seguito alla coniugazione del farmaco con l’acido glucuronico, promossa dall’enzima UGT, o in seguito all’ossidazione della molecola.

Dall’analisi dei dati degli studi clinici è emerso che nelle donne l’esposizione al dasabuvir è più elevata del 14-30% rispetto agli uomini e negli individui asiatici è più elevata del 29-39% rispetto agli europei.

Nei pazienti con disfunzione renale la quantità di dasabuvir è mediamente più elevata e quella del metabolita M1 più bassa, in proporzione alla gravità della disfunzione, ma tali differenze non sono clinicamente significative.

Nei pazienti con disfunzione epatica grave, invece, i livelli di dasabuvir aumentano sino al 325% (Khatri et al., 2015).