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Delorazepam

En e altri

Farmacologia - Come agisce Delorazepam?


         

Il delorazepam (clordesmetildiazepam) è una benzodiazepina, derivata dal diazepam, a lunga durata d'azione.

Chimicamente differisce dal diazepam per la demetilazione in posizione 1 e l'introduzione di un altro atomo di cloro in posizione 2. Inoltre, l'atomo di cloro in posizione 7 sull'anello fenilico conferisce alla molecola elevata attività dovuta alla maggiore affinità verso i recettori cerebrali specifici (Ki: 1,3 mM) (Babbini, 1978).

È dotato di proprietà ipnotico-sedative e trova impiego come ansiolitico (dosaggio terapeutico medio giornaliero: 0,016 mg/kg).

Come tutte le benzodiazepine, il delorazepam agisce a livello limbico, talamico e ipotalamico e può produrre depressione del sistema nervoso centrale: sedazione, ipnosi, diminuzione dell'ansia, rilassamento della muscolatura scheletrica e riduzione dell'aggressività (negli animali di laboratorio).

È indicato nel trattamento dell'ansia, delle psicosi con componente ansiosa, dell'insonnia e dell'epilessia.

Il delorazepam è utilizzato anche per via parenterale nel trattamento degli stati ansiosi acuti in preanestesia e nella preparazione di esami endoscopici; in genere la comparsa di depressione respiratoria, ipotensione, complicanze locali ed effetto paradosso sono poco frequenti con questa via di somministrazione.
La somministrazione per via parenterale di delorazepam non è gravata dagli effetti collaterali associati alla somministrazione parenterale di altre benzodiazepine per l'assenza di alcool benzilico nel veicolo e per la ridotta quantità di glicole propilenico, indispensabile per rendere solubili questo tipo di molecole. Date le caratteristiche particolari del veicolo usato per le preparazioni iniettabili di delorazepam, può essere somministrato anche in bolus o per fleboclisi senza fenomeni di precipitazione sulle pareti del contenitore (McGory et al., 1985).

Il meccanismo alla base dell'effetto farmacologico del delorazepam è legato alla sua capacità di potenziare gli effetti inibitori, pre-sinaptici e post-sinaptici, mediati dal GABA (acido gamma-amminobutirrico), sia esogeno sia endogeno, a tutti i livelli del sistema nervoso centrale, potenziando così la funzionalità dei canali del cloro associati al recettore GABA-A. Quest'ultimo è infatti un recettore ionoforo, accoppiato ad un canale ionico selettivo per gli ioni cloro: l'interazione con il GABA attiva il canale e determina un passaggio di ioni cloro dall'esterno all'interno della membrana citoplasmatica con conseguente inibizione della cellula.
Il recettore è una glicoproteina pentamerica, formata da cinque subunità: due α, due ß ed una variabile ( γ δ, o ε) (DeLorey, 1992).
Il GABA si lega in un sito specifico localizzato sulla subunità mentre le benzodiazepine presentano un sito di interazione sulla subunità .
Le benzodiazepine non sostituiscono il GABA (il loro legame alla subunità richiede la presenza del neurotrasmettitore aminoacidico), ma ne ampliano l'efficacia d'azione aumentando la frequenza di apertura del canale (Goodman e Gilman, 1996).
Le concentrazioni necessarie per potenziare la trasmissione gabaergica sono però superiori a quelle ottenute dopo la somministrazione di dosi terapeutiche, perciò si ritiene che possa esistere un altro meccanismo d'azione.

Ansia
Il delorazepam, sebbene sia risultato più potente rispetto a diazepam (rapporto di attività pari a 5:1) e lorazepam (rapporto di attività pari a 3:1), ha dimostrato un'efficacia terapeutica paragonabile sulla sintomatologia ansiosa (Agricola et al., 1980).

Il delorazepam inoltre è risultato efficace nel ridurre "l'arousal" fisiologico (cioè la reattività del sistema nervoso) e, quindi, la sintomatologia ansiosa, senza interferire con le modalità di risposta ad ogni stressor (insieme di stimoli che portano l'organismo allo stress) e senza modificare le capacità cognitive del paziente.

Il farmaco si è rivelato in grado di prevenire e reprimere le aritmie extrasistoliche sopraventricolari in pazienti gravemente ansiosi: la sua efficacia è risultata superiore a quella dell'alprenololo (Busin et al., 1979).

Psicosi con componente ansiosa
In associazione con i neurolettici, il delorazepam permette di ridurne il dosaggio giornaliero e gli effetti collaterali senza modificare il controllo sulla sintomatologia psicotica o, in alcuni casi, migliorandolo.

In associazione con aloperidolo (6 mg/die os per 4 settimane), il delorazepam (6 mg/die i.m.) ha indotto un miglioramento clinico significativamente più marcato rispetto alla monoterapia con aloperidolo e una minore incidenza di effetti collaterali extrapiramidali (Pancheri, 1991).

L'associazione neurolettico-benzodiazepina è risultata efficace anche nel trattamento delle discinesie acute indotte da aloperidolo; inoltre l'incidenza degli effetti collaterali (assenza: 87,5% vs 57,5% dei pazienti rispettivamente con aloperidolo più delorazepam e aloperidolo in monoterapia), delle crisi ipotensive (12,5% vs 7,5%) e delle crisi neurodislettiche (15% vs 2,5%) è stata minore nei pazienti trattati con aloperidolo più delorazepam (Pancheri, 1991).

Nelle urgenze psichiatriche determinate da gravi stati d'ansia, la somministrazione parenterale del delorazepam permette di poter controllare la sintomatologia in tempi decisamente rapidi. Rispetto alla somministrazione orale, l'ansiolisi dopo somministrazione parenterale viene raggiunta già al terzo giorno di terapia.

Nel trattamento dei disturbi da panico, il delorazepam somministrato per via parenterale è risultato superiore al placebo nel ridurre la frequenza degli attacchi di panico provocando un miglioramento della sintomatologia ansiosa associata al periodo che intercorre fra un attacco di panico e l'altro e una riduzione del disagio sociale legato al ripetersi delle crisi di panico. I pazienti trattati inoltre non hanno osservato variazioni del tono muscolare e della pressione arteriosa (attività miorilassante benzodiazepinica).

Insonnia
Le benzodiazepine migliorano il sonno riducendo la ricezione corticale di quegli stimoli che possono provocare il risveglio: aumentano il tempo totale del sonno, abbreviano il tempo necessario all'addormentamento, riducono la frequenza dei risvegli per notte e migliorano la qualità soggettiva del riposo notturno.

Il delorazepam riduce il tempo necessario all'addormentamento, il tempo di veglia totale e intermedio e il numero dei risvegli notturni, tende a riequilibrare le fasi del sonno N-REM riducendo la fase iniziale e allungando le fasi lente e incrementa il sonno REM sia in percentuale che per il numero delle fasi.

Il delorazepam, quindi, svolge sia un'attività di tipo ipnoinducente (aumento del tempo dedicato al sonno) sia di tipo euipnica (miglioramento della qualità del sonno indotto).

Epilessia
Il delorazepam per le sue caratteristiche farmacocinetiche, di efficacia terapeutica e per la possibilità di somministrazione parenterale in bambini di età inferiore ai 2 anni (assenza di alcool benzilico nel veicolo) è indicato nel trattamento dell'epilessia in pediatria.

Nel trattamento dell'epilessia in caso di bambini con età compresa fra i 2 giorni e i 3 anni, l'efficacia terapeutica del delorazepam è stata definita ottima (scomparsa delle crisi in 30 minuti) nel 59% dei pazienti, parziale (scomparsa delle crisi dopo 30 minuti o con persistenti alterazioni elettriche) nel 13% ed inefficace nel 27% (Di Capua et al., 1987). Inoltre con delorazepam l'ipersecrezione tracheobronchiale non ha rappresentato un problema a differenza di quanto si verifica con la maggior parte delle benzodiazepine.

Il delorazepam sopprime l'attività parossistica con rapidità d'azione (inizio della risposta al farmaco: 30 secondi dalla somministrazione endovenosa di 0,04 mg/kg erogati con velocità di 1 mg/min) e con effetto prolungato nel tempo (oltre 24 ore) in caso di mioclonie fotosensibili, reperti critici e intercritici del piccolo male mioclonico e reperti intercritici del grande male (Striano et al., 1987).

Il farmaco si è dimostrato efficace anche in caso di parossismi associati alle epilessie parziali primarie, di attività parossistica rilevata all'esame elettroencefalografico registrato fra una crisi epilettica e la successiva in pazienti pediatrici (età compresa fra 6 mesi e 14,5 anni) affetti da varie forme di epilessia resistenti alle terapie convenzionali.

In pazienti pediatrici affetti da epilessia resistente al trattamento farmacologico, la somministrazione di delorazepam (0,5-0,1 mg/kg per via endovenosa lenta) ha indotto una completa e rapida scomparsa delle crisi nel 59% dei pazienti trattati.

Il farmaco (0,025-0,15 mg/kg) somministrato per via rettale è in grado di bloccare le crisi subentranti nel bambino entro 5 minuti e di ripristinare velocemente lo stato di veglia (Vertucci et al., 1986).

Premedicazione all'intervento chirurgico
Il delorazepam somministrato per os la sera precedente l'intervento chirurgico ha determinato una riduzione dell'ansia situazionale legata all'intervento: il sonno è risultato più profondo, più duraturo e con minor risvegli notturni. Inoltre il trattamento con delorazepam ha permesso di ridurre i sintomi neurovegetativi legati allo stato d'ansietà.

La dose ottimale in preanestesia è risultata pari a 2 mg per via parenterale.

In caso di pazienti pediatrici, il delorazepam (0,028 mg/kg come unico farmaco in preanestesia) ha indotto un grado di sedazione adeguato all'impiego clinico richiesto senza effetti collaterali di rilievo (stabilità della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e respiratoria).

Induzione e mantenimento dell'anestesia
Il delorazepam è caratterizzato da bassi valori di DPC 50 (dose richiesta per produrre la perdita di coscienza nel 50% dei pazienti: 0,067-0,171 mg/kg) e DPC 90 (dose richiesta per produrre la perdita di coscienza nel 95% dei pazienti: 0,121-0,3 mg/kg) e da notevole maneggevolezza clinica associata a stabilità del sistema cardiocircolatorio.

L'impiego del delorazepam nell'induzione dell'anestesia ha ridotto il consumo di farmaci analgesici endovenosi e di anestetici volatili; è inoltre associato ad una buona stabilità cardiovascolare con scarsi effetti collaterali, ad una buona copertura amnestica, ad una buona tollerabilità locale, a decorsi postoperatori essenzialmente privi di stati di agitazione e senza necessità di ulteriori interventi farmacologici.

Questa caratteristiche ne fanno un farmaco adatto per l'impiego clinico nella preanestesia in associazione a farmaci della neuroleptoanalgesia o altri principi attivi in caso di interventi di chirurgia generale, ginecologia, ostetricia, oftalmochirurgia, ortopedia e traumatologia.

In associazione a leptofen, il delorazepam (0,05 mg/kg) ha indotto un effetto ipnoinducente caratterizzato da tempo di induzione rapido (53,18 secondi), da un tempo di risveglio (calcolato come intervallo fra la chiusura dei gas anestetici e l'esecuzione di ordini semplici) ottimo, compreso fra 5 e 25 minuti, da una qualità del risveglio giudicata buona in quanto associata ad uno stato di agitazione psicomotorio minimo, quando presente, e da una sedazione postoperatoria sufficientemente lunga da ridurre la richiesta di farmaci analgesici. Anche gli effetti collaterali sono risultati di scarsa importanza (Angileri et al., 1986). L'associazione farmacologica inoltre ha permesso di ridurre in modo significativo l'impiego dei gas anestetici durante il mantenimento della narcosi.

Caratteristiche simili all'associazione delorazepam più leptofen ha presentato anche l'associazione delorazepam più fentanil (Santoli et al., 1988), delorazepam più fentanil più deidrobenzoperidolo (Pappagallo, Ferri, 1986) e delorazepam più ketamina.
In caso di induzione di anestesia in pazienti a rischio per funzioni vitali già compromesse, il delorazepam (5 mg intramuscolare) in associazione ad atropina ha permesso di ottenere un'induzione della narcosi graduale con scarso impegno cardiocircolatorio e respiratorio e un risveglio altrettanto graduale, completo in 35 minuti, caratterizzato da assenza di agitazione psicomotoria e accompagnato da una richiesta limitata di analgesici o sedativi.

In caso di pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per la rivascolarizzazione del miocardio, il delorazepam (0,1 mg/kg) associato a fentanil (6 mcg/kg) è stato in grado di modulare le risposte neurovegetative ma non di antagonizzare la risposta simpatica nei momenti di maggiore stress algogeno (incisione cutanea, sternotomia) probabilmente per un dosaggio non ottimale del derivato morfinico.

Endoscopia
L'impiego di delorazepam in pazienti sottoposti ad endoscopia permette di ridurre lo stato ansioso legato al tipo di esame invasivo. L'ansia, infatti, da un lato provoca la comparsa di riflessi viscerali che rendono obiettivamente più difficile la procedura dell'esame, dall'altro lato rendono iperalgesico e ipersensibile il paziente a tal punto che quest'ultimo con molta difficoltà tende a collaborare e ad effettuare lo stesso esame in tempi successivi.

In questo tipo di esami, la somministrazione endovena del delorazepam è risultata superiore a quella orale: nel primo caso la collaborazione dei pazienti è stata completa, nel secondo caso circa il 25% dei pazienti non ha collaborato (Scarpulla et al., 1986). Il delorazepam, somministrato per via endovenosa lenta (0,1 mg/ kg), esplica azione antidolorifica e ansiolitica, non è accompagnato da effetti collaterali importanti e induce una sedazione profonda a dosaggi sufficientemente bassi.

Il farmaco viene impiegato nella esofagogastroduodenoscopia, nella colonscopia e nella broncoscopia.